Trombosis

1. Trombosis de las heparinas clásicas a los nuevos anticoagulantes Dr. M. Quintana Hospital Universitario La Paz. Madrid

2. “ el Conejo blanco preguntó ¿por dónde empiezo? empieza por el principio, y cuando llegues al final, entonces para - le contestó con gravedad el Rey ” Carrol, 1863

3. ¿Por qué? • ¿Cuáles? • ¿Dónde estamos? • ¿A dónde vamos?

4. FISIOLOGÍA HEMOSTASIA I Agresión Hemorragia Reparación • Hemostasia 1ariaTrombo Plaquetario - Plaquetas • - Endotelio • - Pared vascular • Hemostasia 2ariaCoágulo ¡¡¡¡¡ EQUILIBRIO !!!!!

5. FISIOLOGÍA HEMOSTASIA II Barrera estructural Regulación de la presión / flujo sanguíneo Superficie antitrombótica Endotelio Fenómenos físicos/químicos Superficie protrombótica Endotelio Vasodilatadores - Óxido nitroso - Prostaciclina Vasoconstrictores - Endotelina - Factor activ. Plaq.

6. FISIOLOGÍA HEMOSTASIA III Plaquetas • Pequeñas células discoidesanucleadas • Estructura • Activación de la coagulación y la fibrinolisis. • Inflamación, cicatrización, fibrosis, trombosis, ateroesclerosis. • Adhesión y agregación plaquetaria • Membrana • Citoplasma • Citoesqueleto • Gránulos específicos • Sistemas membranosos • Estructuras inespecíficas

7. FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IV • Reacciones bioquímicas formación de fibrina • a) procoagulantes • b) anticoagulantes • c) fibrinolíticas eliminar la fibrina flujo sanguíneo Coagulación • Factores de coagulación • “pro-factores” reacciones en cadena • Síntesis hepática fundamentalmente • II, VII, IX, X, PC y PS vitamina-K dependientes • Cofactores aumentando la eficiencia de la reacción

8. FISIOLOGÍA HEMOSTASIA V Vía accesoria Vía primaria TFPI Células • Factor tisular • Fosfolípidos AT PC/PS

9. Coagulación Plaquetas Fibrinolisis TROMBINA Crecimiento celular Migración celular Mediador biológico Activación leucocitos circulantes Endotelio vascular Anticoagulación

10. el problema

11. GENERALIDADES TROMBOSIS I * Localización: venas, arterias, corazón y microcirculación. * Complicaciones - Locales (Obstrucción) - Distancia (Embolización) - Consumo T. Venosa • EEII • Silentes • Obstrucción-Embolización • Lesiones válvulas venosas T. Arterial • Ateroesclerosis • Isquemia • Obstrucción-Embolización • Silentes/ Embolización • Microcirculación: Necrosis/Hemorragia

12. Patogenia de la Trombosis 1. Activación o destrucción del endotelio - alteran su forma - secrección gránulos 2. Plaquetas - dependientes de Ca++ y PL - excepto FII Fibrinógeno 3. Coagulación - Bifurcación/Lesión turbulencias (T.A.) - Fondo saco válvulas enlentecimiento (T.V.) 4. Alt. del Flujo 5. Mecanismos Protectores - Endotelio intacto - Inhibidores de la coagulación - Aclaramiento hepático de factores - Sistema fibrinolítico - Dilución de factores por efecto del flujo

13. Patogenia Trombosis Venosas I Su etiología es multifactorial Ri Umbral de Trombosis B A Edad Umbral Trombosis - Riesgo congénito - Intensidad F Ri - Coexistencia F Ri ACO Inmovilización C.O.T. Riesgo basal A: no trombofilia congénita, > edad y situación de Ri B: mujer FV Leiden, < edad y toma de anticoceptivos

14. Patogenia Trombosis Venosas II Factores de Riesgo Adquiridos Factores de Riesgo Congénito 1. Asociados al propio paciente - Déficit de Antitrombina III - Déficit de Proteína C - Déficit de Proteína S - RPCA: FV Leiden - Mutación del gen de la Protrombina - Disfibrinogenemias congénitas - Hiperhomocisteinemia - Aumento de niveles de FVIII • - Edad • Inmovilización • Obesidad IMC >30 • - Previa ETEV • - Anticonceptivos orales • - Terapéutica Hormonal Sustitutiva • - Embarazo y puerperio 2. Asociados a situación clínica - Cirugía - Traumatismos - Enfermedad médica aguda - Neoplasia - Insuficiencia cardíaca congestiva - Enfermedades hematológicas - Anticuerpos antifosfolípidos

15. Los enfermos con anticoagulación y antigregación: • Aumento de la edad de la población que tratamos. • Cada vez más. • Cada vez más jóvenes. • Vida más activa • Los enfermos con anticoagulación y patología concomitante tienen mayor mortalidad

16. ¿Cuáles?

17. Tomada del Dr D. Sánchez

18. Heparina no fraccionada (HNF) con infusión intravenosa. • Heparina de bajo peso molecular (HBPM) con inyección subcutánea. • Antagonistas de la vitamina K (AVK) como medicación oral.

19. HNF • mezcla de moléculas polisacáridas • se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la cual la antitrombina inhibe el factor Xa. • infusión intravenosa • monitorización frecuente del TTPa • riesgo de reactivación del proceso de coagulación

20. HBPM • actividad anti-Xa. • actividad anti-IIa < que la que presenta la HNF • absorción subcutánea • relación dosis-efecto más predecible • se eliminan parcialmente por vía renal. • dosis en los SCASEST ajustadas a peso corporal • riesgo de hemorragias dosis dependiente (edad, mujeres, peso bajo, función renal, intervencionismo)

21. Tomada del Dr D. Sánchez

22. Anticoagulantes orales • interfiriendo con el metabolismo hepático de la vitamina K • efectos terapéuticos a los 3-5 días de tratamiento • Inútil en la fase aguda de los SCASEST. • Monitorización del TP para INR de 2-3

23. Inconvenientes del Acenocumarol Tomada del Dr D. Sánchez

24. Nuevos anticoagulantes Tomada del Dr D. Sánchez

25. Factor inactivo Factor activo Transformación Catálisis Inicio TF VIIa X IX Indirectos Fondaparinux Idraparinux biotinylated AT IXa Xa Propagación Protrombina II Directos Rivaroxaban Apixaban DX-9065a DU-176b YM-150 Directos Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran TGN-167 IIa Trombina Fibrinógeno Fibrina AT = AntitrombinaAdaptado de Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:431-440. Formación de coagulo

26. Clasificación de los Anticoagulantes: Anticoagulantes * Comercializados * Próx. lanzamientos Orales Inyectables Antagonistas Vitamina K Acenocumarol (SINTRON) Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Fondaparinux Inhibidores Directos del FXa Rivaroxaban Apixaban Razaxaban Betrixaban Inhibidores Directos de la Trombina (IDTs) Dabigatran

27. Nuevos Anticoagulantes • Inhibidores del factor Xa • Fondaparinux • Idraparinux • Inhibidores directos del factor Xa por vía oral • Rivaroxabán • Apixabán • Otros inhibidores orales del factor Xa • Inhibidores directos de la trombina vía oral • Dabigatrán etexilato • Ximelagatrán

28. Inhibidores del factor Xa: Fondaparinux • Entidad química única: inhibidor sintético del Xa • Sin riesgo de contaminación animal • Altamente selectivo para su diana • Administración Una vez al día: dosis fija de 2,5 mg • Comienzo rápido (Cmax/2=25 min) • No se metaboliza en el hígado • No se une a proteinas (salvo la AT) • No requiere recuento plaquetario • No requiere ajuste de dosis en ancianos

29. Inhibidores del factor Xa: Rivaroxaban • inhibidor directo del factor Xa (FXa) • inhibición reversible y predecible de la actividad del FXa con capacidad de inhibir el FXa ligado al coágulo. • eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria) y biliar • indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera

30. Inhibidores directos de la trombina • se unen directamente a la trombina (factor IIa) y, de esta forma, inhiben la conversión del fibrinógeno a fibrina dependiente de trombina. • Inactivan la trombina que está unida a la fibrina y también la trombina circulante. • efectos anticoagulantes predecibles. • Monitorizar con TTPa y el TCA

31. Inhibidores IIa: parenterales • Autorizados • Lepirudina • Bivaluridina (ICO) • Argatroban

32. Inhibidores IIa: Orales (DABIGATRAN) • Inhibe específica y reversiblemente la trombina, la enzima llave de la cascada de la coagulación • efectiva anticoagulación con un bajo riesgo de hemorragia • excrección renal • indicación de profilaxis de TEV tras cirugía ortopédica electiva de sustitución total de prótesis de rodilla y de cadera

33. Aptameros • Secuencias de nucleótidos (RNA y ssDNA) codificados para un domino particular de la proteina activa • Bioengienería para activar o desactivar proteinas • Se “puede hacer” para la proteina que se quiera • Lab de la Universidad de Duke (Licencia Regado Biosciences of NC)

34. Aptameros

35. Aptameros

36. ¿Dónde estamos?

37. NUEVOS ANTICOAGULANTES • beneficio riesgo muy similar respecto a enoxaparina cuando se emplean en la prevención de TEV en cirugía ortopédica electiva de rodilla y cadera • Las ligeras diferencias de eficacia se compensan con el riesgo hemorrágico. • De forma indirecta ambos anticoagulantes orales también presentan una relación beneficio riesgo similar y se pueden considerar como equivalentes terapéuticos • indicaciones todavía no evaluadas adecuadamente. Puigventós F, Martínez-López I., Periañez L: Nuevos anticoagulantes orales: Expectativas y realidades. Aten Farm (European J Clin Pharmacy). 2009; 11(1): 3-5

38. Profilaxis de la ETEV

39. PROFILAXIS DE ETEV I Medidas generales • Hidratación • Analgesia • Ejercicios Flexo-Extensión activa • Elevación de las piernas • Deambulación precoz

40. PROFILAXIS DE ETEV II Métodos mecánicos • Pasivos: Medias elásticas • Activos: Compresión neumática intermitente • dilatación venosa pantorrilla • aceleran flujo retorno venoso • Por sí solas NO • Combinación conHBPM Medias elásticas • EEUU. • Elevado coste • Tolerancia difícil • Polainas insufladas durante 11 sg cada 60 sg, alcanzando una presión de 30-45 mmHg. CNI

41. PROFILAXIS DE ETEV III Métodos farmacológicos • ETEV en cirugía general • HNF riesgo Hemorragias Heparina no fraccionada • HBPM inhibición Xa • >Vm 2-6 h • Mejor biodisponibilidad • HBPM no monitorización • <<< Ri de HIT Heparina fraccionada

42. PROFILAXIS DE ETEV IV Complicaciones del tratamiento anticoagulante Ac- Heparina - FP 4 (gránulos plaquetarios ) Déposito superficie plaquetar Activación plaquetaria Hemorragias Trombosis/Trombopenia Reacciones hipersensibilidad Osteoporosis Reducción síntesis aldosterona

43. * Mantener x 1 semana o hasta deambulación * Lesión medular completa: 3 meses * Lesión medular incompleta > corto * Artroscopia (si precisa) 7-10 días * Traumatismos EEII cirugía /inmovilización deambulación en carga PROFILAXIS DE ETEV V

44. ¿SCA?

45. Guías de la ESC en SCASEST • La anticoagulación está recomendada en todos los pacientes además del tratamiento antiplaquetario (I-A). • La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdo con el riesgo de episodios isquémicos y de episodios hemorrágicos (I-B) • Existen diversos anticoagulantes disponibles, principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y bivalirudina. La elección depende de la estrategia inicial (I-B). • En una estrategia invasiva urgente, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (I-B). Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80

46. Guías de la ESC en SCASEST El fondaparinux está recomendado sobre la basede un perfil de eficacia/seguridad más favorable (I-A) • La enoxaparina, con un perfil de eficacia/seguridadmenos favorable que el fondaparinux, sólo debeusarse cuando el riesgo hemorrágico sea bajo (IIa-B). • Como no se conoce el perfil de eficacia/seguridadde las HBPM (aparte de la enoxaparina) o de la HNF,respecto al fondaparinux, no se debe recomendar estosanticoagulantes en lugar del fondaparinux (IIa-B). • En los procedimientos de ICP, los anticoagulantesiniciales deben mantenerse también durante el procedimiento,independientemente de si el tratamiento escon HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (IB),mientras que debe administrarse una dosis adicionalestándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg) en casode tratamiento con fondaparinux (IIa-C). • La anticoagulación puede interrumpirse en las primeras24 h después de un procedimiento invasivo (IIa-C). En caso de estrategia conservadora, el fondaparinux,la enoxaparina u otra HBPM pueden mantenersehasta el alta hospitalaria (I-B). Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología: SCASEST. Rev Esp Cardiol. 2007;60(10):1070.e1-e80

47. Fondaparinux vs Enoxaparina • 20,078 pacientes randomizados en el OASIS 5 • 40% reducción de sangrado mayor F v. E en asociación con IGP IIb/IIIa • Similares efectos isquémicos • Coste efectividad???? Farmaeconomía!!!!

48. ATLAS: Diseño del estudio Pacientes con SCA (recibiendo ASA y/o clopidrogel); >55 o <55 con DM o IM previo Randomizado Doble-ciego (n ~ 13 500) Placebo Rivaroxaban 2.5 mg b.i.d. Rivaroxaban 5 mg b.i.d. Parámetro principal de eficacia: muerte CV, IM, AVC

49. Phase OverviewRandomised, double blind, placebo controlled, dose escalation study Acute MI + additional risk factors for CV complications On aspirin & clopidogrel at randomisation Randomisation within 14 days Placebo b.i.d Dabigatran 50 mg b.i.d Dabigatran 75 mg b.i.d Dabigatran 110 mg b.i.d Dabigatran 150 mg b.i.d Study treatment for 6 months Endpoints Primary Safety: Major* + clinically relevant minor bleeds Secondary Safety: Total bleeds, 5 alternative definitions for major bleeds Efficacy: Indicators of efficacy (e.g. D-dimer) Clinical endpoints (death, MI, stroke) Sample size: ~ 1800 patients randomised (2100 enrolled) *ISTH definition

50. ¿problemas de sangrado? “La prevención del sangrado se ha convertido en un objetivo tan importante como la prevención de los eventos isquémicos” Bassand JP et Alt. For the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents Mark A. Crowther1 and Theodore E. Warkentin2 BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER 10