Download
1 / 23
E N D
Открытие и изучение роли Н.pylori в этиологии и патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, позволило коренным образом пересмотреть основные принципы терапии этих заболеваний. Уже в 1987 году B. Marshall, наблюдая положительные результаты в лечении язвенной болезни, предлагал использовать висмутсодержащую тройную терапию, направленную на эрадикациюН.pylori. Основным принципом терапии заболеваний слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, ассоциированных с Н.pylori-инфекцией, является принцип эрадикацииН.pylori. Определение понятия «эрадикация», как полного уничтожения вегетативных и кокковых форм Н.pyloriв желудке и двенадцатиперстной кишке человека было дано в “Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции Н.pyloriу взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки”, разработанных Российской группой по изучению Н.pylori, в апреле 1997 года на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х. Василенко.
Эрадикационная терапия - серьёзная задача для врача, не всегда приводящая к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация в 80-90% случаев является отличным показателем эффективности терапии. С ростом научного прогресса и технологии производства новых лекарственных форм и диагностических манипуляций возникает необходимость выбора единого подхода к диагностике и лечению данной инфекции. Обобщение опыта по изучению эффективности различных комбинаций лекарственных препаратов и разработка рекомендаций по их использованию в эрадикационной терапии является основной целью конференций, организуемых Европейской группой по изучению Н.pylori, состоящей из ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов. Впервые такие рекомендации были приняты в 1994 г в городе Маастрихте, а в 1996 году было опубликовано первое Маастрихтское соглашение (“Маастрихский консенсус”). В 2000 г на очередном совещании Маастрихт 2-2000 было решено два основных вопроса: кого лечить и как лечить при Н.pylori-инфекции.
Для решения вопроса о проведении эрадикационной терапии были предложены три уровня необходимости ее назначения: настоятельно рекомендуется проводить лечение, целесообразно и сомнительно. Показания к эрадикационной терапииН.pylori-позитивных больных при следующих заболеваниях и состояниях: язвенная болезнь желудка и ЯБДК в стадии обострения или ремиссии, включая осложненную язвенную болезнь; MALTлимфома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, ближайшим родственникам больных раком желудка, по желанию пациента (после подробной консультации врачом). Целесообразность проведения эрадикационной терапии рассматривается по следующим показаниям: функциональная диспепсия, когда эрадикацияН.pylori является приемлемым выбором в тактике лечения, приводящая у некоторых пациентов к длительному улучшению самочувствия;
гастроэзафагеальнаярефлюкснаяболень (ГЭРБ), когда показано длительное лечение с подавлением кислотной продукции, при этом были сделаны выводы об отсутствии связи эрадикационной терапии с появлением или усилением уже существующей ГЭРБ; поражения гастродуоденальной слизистой оболочки индуцированные приемом НПВС, так как при назначении эрадикационной терапии до начала курса НПВС снижается частота формирования язвенных дефектов и сама по себе терапия НПВС не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений и не ускоряет заживления дуоденальных и желудочных язв у больных, получающих антисекреторную терапию на фоне приема НПВС. Н.pylori и НПВС (аспирин) являются независимыми факторами риска ульцерации.
Тактика эрадикационной терапии рассматривалась по двум линиям с учетом не только самой эрадикации, но и в случае персистирования бактерии после проведения первого курса. Терапия первой линии должна содержать ингибитор протонной помпы (или ранитидин, висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, или метронидазол 500 мг 2 раза в день, при минимальном курсе приема в течение 7 дней. Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при проведении терапии второй линии (квадротерапии).
Терапия второй линии назначается в случае отсутствия успеха лечения и содержит: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день, висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день и тетрациклин 500 мг 4 раза в день как минимум на 7 дней. Если препараты висмута не могут быть использованы, нужно использовать тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае отсутствия успеха лечения дальнейшая тактика определяется в каждом конкретном случае. Рекомендации по основным стратегическим вопросам диагностики и лечения Н.pylori-инфекции: диагноз инфекции должен быть осуществлен уреазным дыхательным тестом или с помощью обнаружения антигена Н.pyloriв кале; у лиц моложе 45 лет с упорной диспепсией при исключении ГЭРБ, гастропатий, индуцированных приемом НПВС, рака желудка и отсутствии семейного анамнеза, отягощенного раком желудка, может быть использован подход «testandtreat»;
всегда необходимо удостовериться в успешности эрадикационной терапии, используя уреазный дыхательный тест или инвазивные методы диагностики. Принятые в 1997 году «Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н.pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» являются основой при решении вопросов диагностики и лечения язвенной болезни, ассоциированной с Н.pylori-нфекцией. Но постоянное изучение международного и отечественного опыта использования антихеликобактерной терапии у больных с различной патологией гастродуоденальной зоны позволяет расширить показания к эрадикационной терапии. Для назначения антихеликабактерной терапии достаточно подтвердить наличие Н.pyloriодним из доступных методов, перечисленных в стандартных рекомендациях, бактериологическим, морфологическим (гистологическим и цитологическим), дыхательным или уреазным.
Контроль успешности антибактериального лечения проводится по следующим правилам: Диагностика осуществляется не ранее 4-6 недель после окончания антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками и антисекреторными препаратами сопутствующих заболеваний. Диагностика эрадикации осуществляется как минимум двумя из указанных выше методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерий в биоптате СОЖ (бактериологический, морфологический и уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела. Цитологический метод для установления эрадикации не применим.Требования, предъявляемые к антихеликобактерной терапии: способность уничтожить бактерию Н.pylori как минимум в 80% случаев; не вызывать вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев)
или прекращения пациентом приёма лекарств по схеме, рекомендованной врачом; эффективность при продолжительности курса не более 7-14 дней. Основные группы препаратов, используемых при проведении эрадикационной терапии Антисекреторные препараты Блокаторы Н2- гистаминовых рецепторов: поколение - циметидин (гистодил, симесан, тагамет); поколение - ранитидин (зантак, ацилокЕ); поколение - фамотидин (антодин, квамател, ульцеран, фамонит, фамосан, пепсид, лецедил, топцид, гастросидин); роксатидин (роксан);. Блокаторы Н2-рецепторов являются одними из наиболее распространённых в настоящее время антисекреторных препаратов. Они находят широкое применение в клинической практике. Оказывают не только антисекреторное действие, но и подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в СОЖ и двенадцатиперстной кишки.
При курсовом приеме препаратов отмечается повышение образования простагландинов Е2 в СОЖ, что говорит о цитопротективном действии препаратов. При приёме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет около 90. В значительном количестве, особенно при внутривенном введении, антисекреторные препараты выводятся почками в неизменённом виде, т.е. обладают смешанным клиренсом. Важный элемент терапии Н2-блокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. Важно не допускать резкой отмены и развития секреторной отдачи, способствующей рецидиву. Это связано с адаптивной реакцией организма на приём Н2-блокаторов в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину. Важно постепенное изменение дозировки и фармакологическая защита другими антисекреторными препаратами. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-блокаторов. Антисекреторные препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках, частота рецидивов по сравнению с плацебо в 2-3 раза ниже.
Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз ранитидина, он наиболее длительно воздействует на базальную секрецию, снижая ее до необходимого уровня в течение 10-12 часов. Ранитидин действует 7-8 часов, циметидин 2-5 часов. Максимальное число побочных эффектов дает циметидин, который вступает в лекарственные взаимодействия преимущественно вследствие угнетения печеночного метаболизма. Концентрация некоторых лекарств в сыворотке крови при приёме одновременно с циметидином повышается. При длительном назначении циметидина в больших дозах наблюдались гематологические (агранулоцитоз, лейко - и тромбопения) и эндокринные (снижение либидо и потенции, гинекомастия, галакторея) сдвиги, а также нарушения со стороны ЦНС (дезориентация, психические расстройства). В эрадикационной терапии применяют препараты 2-3 поколений.Блокаторыпротоновой помпы (блокаторы синтеза АТФ): омепразол (лосек, омез, зероцид, омез,омепрозол, эрозид); лансопразол (ланзап, ланзоптол); пантопразол (пантопрозол); С появлением на фармацевтическом рынке в начале 1990-х годов омепразола возникла альтернатива тройной терапии, содержащей препараты висмута. Впервые оригинальный препарат был синтезирован фирмой “Astra” (Швеция) и продается под торговым названием Лосек. До сих пор он является самым популярным препаратом этой группы, благодаря высочайшему качеству, безопасности и наибольшей изученности. За время своего существования препарат был использован более чем у 200.000 больных в контролируемых исследованиях. Практически весь мировой опыт использования ингибиторов Н+К+-АТФазы в схемах антигеликобактерной терапии связан с применением Лосека, а с 1996 года - Лосек МАПСА. Благодаря своим свойствам ингибиторы протонного насоса являются важнейшим компонентом «золотого стандарта» эрадикационной терапии геликобактериоза. Использование омепразола приводит к перераспределению бактерий в слизистой оболочки желудка,
Благодаря своим свойствам ингибиторы протонного насоса являются важнейшим компонентом «золотого стандарта» эрадикационной терапии геликобактериоза. Использование омепразола приводит к перераспределению бактерий в слизистой оболочки желудка, так в антральном отделе степень обсемененности Н.pyloriснижается, причем часто значительно, а в теле желудка - возрастает. Механизм такого регулирующего влияния связан с мощным угнетением желудочной секреции. Поскольку большинство антибактериальных препаратов действует на делящиеся бактерии, омепразол, увеличивая число вегетативных форм бактерий, делает их более уязвимыми для антибактериальных препаратов. Кроме того, активность многих антибактериальных препаратов повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную, а уменьшение объёма секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке. Ингибиторы протонного насоса не только угнетают Н.pylori в антральномотделе,
но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма, направленные против бактерии. Антитела к Н.pylori, секретируемые на поверхность СОЖ, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Таким образом, ингибиторы протонного насоса, кроме выраженного антисекреторного эффекта, обладают антихеликобактерным действием – прямым бактериостатическим и опосредованным. Гастроцитопротекторы. Препараты висмута: трикалийныйдицитрат висмута (де-нол, трибимол, вентрисол, бизмат, биснол); фосфат висмута; галлат висмута (бисмофальк 50 мг); субнитрат висмута (бисмофальк 100мг). В кислой желудочной среде, соединяясь с протеинами в гликопротеин-висмутовыйкомплекс .
они концентрируются преимущественно в области эрозированных и изъязвлённых участков. Данный механизм является защитным от прямого действия кислоты, но почти не влияет на базальную и стимулированную секрецию. Эта группа препаратов обладает гастропротективным действием, повышая локальный синтез простагландина Е2 (в среднем на 50 %). Висмутсодержащие препараты способны оказывать бактерицидное действие на Н.pylori, вызывая вакуолизацию, фрагментирование клеточной стенки возбудителя, и лишать его возможности колонизации эпителия, связывать свободные радикалы, предотвращать появление резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину, способствовать снижению уровня спонтанных мутаций. Особенность фармакокинетики препаратов - их низкая биодоступность. При курсовом приеме в течение 1 месяца его концентрация в крови составляет 50 мкгл, а в желудочном соке -100 мгл. Всосавшаяся часть в основном выводится почками. . Всосавшаяся часть в основном выводится почками. Требуется приблизительно 8 недель для полного выведения препарата из организма после прекращения его приёма. Следовательно, повторный курс нельзя назначать раньше указанного срока.
Для проявления специфического действия коллоидных соединений висмута требуется кислая среда. Поэтому в течение 30 минут до и после приёма нельзя принимать антациды и молоко. При длительном применении в высоких дозах возникают резорбтивные эффекты: головная боль, головокружение, диарея. Описаны характерные висмутовые энцефалопатии. Антибактериальные препараты. Производные 5-нитроимидазола: метронидазол( метрогил, флагил); тинидазол ( тинапрот, тиниба, фазижин). Противомикробным действием обладает метаболит метронидазола, образующийся в микробной клетке за счет восстановления нитрогруппы препарата под влиянием железисто-серного комплекса бактерии, (ферредоксин). При приёме внутрь практически полностью всасывается, легко проникает во многие ткани и жидкие среды. Достаточной дозой при антигеликобактерной терапии являются 1,5 г в сутки (по 500 мг 3 раза в день).
На основании сведений о токсичности препарата его не применяют при органических заболеваниях ЦНС, беременности, заболеваниях крови. Не рекомендуется принимать метронидазол с препаратами лития. Антибиотики различных групп: Полусинтетические аминопенициллины амоксициллин (аугментин, оспамокс,, раноксил, флемоксинсолютаб).Амоксициллин хорошо всасывается в ЖКТ, не раздражает СОЖ и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия. Амоксициллин вне зависимости от приёма пищи полностью всасывается в кишечнике, хорошо проникая через тканевые барьеры. Является базовым антихеликобактерным антибиотиком. Его не следует сочетать с антибиотиками бактериостатического действия. Антацидные средства способны нарушать всасывание амоксициллина. Макролиды: кларитромицин (клацид); азитромицин (сумамед); рокситромицин (рулид, реницин).
Кларитромицин - представитель группы макролидов (группа эритромицина), который отличается от “прародителя” большей кислотоустойчивостью, лучшим проникновением в ткани и расширенным спектром активности. Обладает бактерицидным и бактериостатическим действием. Почти полностью всасывается в кишечнике, биотрансформация препарата происходит в печени. Не следует применять при беременности. Препараты нитрофуранового ряда: фуразолидон. Эффективен при сформировавшейся резистентности к другим антибиотикам. Схемы эрадикации Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикацииHр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (см.ниже): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день.
Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) . Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна Схемы стандартной тройной терапии при Нр Ингибитор протонной помпы:лансопразол – 30 мг 2 раза в деньилиомепразол – 20 мг 2 раза в деньилипантопразол – 40 мг 2 раза в деньилирабепразол – 20 мг 2 раза в деньилиэзомепразол– 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –500 мг 2 разав день Амоксициллин –1000 мг 2 разав деньилиМетронидазол –400 или 500 мг2 раза в день Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмутасубсалицилат/трикалиядицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (см.ниже). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии .
Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии)
пантопразол40 мг 2 раза в день Одно из современных положений Маастрихта 3 то, что комбинация "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - амоксициллин или метронидазол" остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15 - 20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема "ингибитор протонной помпы - кларитромцин - метронидазол". Приведенные выше отечественные данные по антибиотикорезистентности акцентируют наше внимание именно на схеме "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - амоксициллин".
Минимальная продолжительность тройной терапии составляет 7 дней. Однако, спо современным данным оказалось, что для схемы "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - амоксициллин или метронидазол" 14-дневный курс лечения более эффективен, чем 7-дневный (на 12%; 95% CI 7 - 17%). Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть принята, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна, и служит более экономичным выбором в странах с низким уровнем затрат на здравоохранение. Таким образом, следует сделать заключение о том, что круг показаний для проведения эрадикационной терапии H. pylori расширяется. Стандартизованная тройная терапия остается надежным инструментом в лечении заболеваний, ассоциированных с H. pylori.
