1 / 53

Etape 1

La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2. A partir d’un cas clinique Pr Denis Raccah Hôpital Sainte Marguerite CHU Marseille. Etape 1. Homme de 51 ans ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m² Tour de taille= 103 cm

anana
Download Presentation

Etape 1

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2.A partir d’un cas cliniquePr Denis RaccahHôpital Sainte MargueriteCHU Marseille

  2. Etape 1 • Homme de 51 ans • ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère • 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m² • Tour de taille= 103 cm • Examen clinique sans anomalie • FDR : HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHg Tabagisme sevré il y a 1 ans EAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l • Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie • GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine d’intervalle Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?

  3. Recommandations HAS novembre 2006 : Prise en charge précoce et stricte de l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques reposent sur : • Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids • Recherche de la normalisation glycémique • Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg • Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant • Arrêt du tabac

  4. Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2 Complicationsmicrovasculaires 80 70 60 50 E/1000PA 40 30 Infarctus du Myocarde 20 10 0 0 5 6 7 8 9 10 11 HbA1c Etude UKPDS

  5. DietaryRun-in Randomisation1977-1991 Trial end1997 Intensive 2,729Intensivewith sulfonylurea/insulin 744Diet failureFPG >15 mmol/l P Conventional 5,102Newly-diagnosedtype 2 diabetes 4209 1,138 (411 overweight)Conventionalwith diet P Intensive 342 (all overweight)Intensivewith metformin 149Diet satisfactoryFPG <6 mmol/l Glucose Interventional Trial Mean age 54 years(IQR 48–60)

  6. Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0% Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9% UKPDS 33Diabète de diagnostic récent 9 8 Median HbA1c (%) 7 6 0 0 3 6 9 12 15 Années après randomisation Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimen Adapted from: Lancet 1998;352:837–53

  7. Chaque réductionde 1% de l’HBA1C Réductiondu risque* -21% 1% Mortalité liée au diabète -14% Infarctus du myocarde -37% Complications microvasculaires -43% Artériopathie des memb. inf. * p < 0,0001 Impact du contrôle du diabète surles complications : diabète de diagnostic récent Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412

  8. Présentationdes résultatsd’UKPDS Moyenne(95%CI) Hémoglobine glyquée % UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

  9. Complications micro-vasculaires(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,insuffisance rénale) UKPDS : évolution des complications durant la phase de suivi - 24% Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes - 13% - 15% R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

  10. Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2 Il faut être exigeant d’emblée ! Objectif d’HbA1c < 6,5% Notion de mémoire glycémique

  11. Etape 2 Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées : - IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm - GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 % - Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie Quel est votre attitude thérapeutique?

  12. Traitement du diabète de type 2 : une attitude consensuelle Prescription de METFORMINE en première intention en dehors des situation de contre-indications ou d’intolérance • Recommandations internationales (EASD-ADA) : • dès le diagnostic en association aux mesures hygiéno-diététiques • Recommandations HAS 2006 : • dès que l’HbA1c dépasse 6% malgré les mesures hygiéno-diététiques

  13. Etape 3 Vous le revoyez 2 ans plus tard : - Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois - IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm - HbA1c= 7,4% Quelle attitude thérapeutique?

  14. Conduite à tenir en cas d’échec de la monothérapie orale HbA1c > 6,5% sous metformine Différents choix possibles en association à la metformine Sulfamides/glinides Glitazones Inhibiteur DPP4 Analogues GLP-1 Simplicité d’utilisation Neutralité pondérale Excellent profil de tolérance (à préciser à long terme) Coût ++ Intérêt en situation d’insulinorésistance au 1er plan EI: prise de poids, rétention hydrosodée, fractures Coût + Intérêt en cas d’obésité au 1er plan Injections SC EI : nausées et vomissements, pancréatite (rare), à préciser à long terme Coût +++ Action hypoglycémiante rapide EI : hypoglycémies, prise de poids

  15. Ingestion d’aliment • Insuline • Glucose dépendante par les cellules β(GLP-1 et GIP)  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Tube digestif Pancréas Libération des incrétines par le TD Beta cells Alpha cells Contrôle du glucose plus stable GLP-1 et GIP activés  libération de Glucose dans le sang par le foie • Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1) Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP)effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

  16. Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4 GLP-1 T½= 1 à 2 min Repas S° intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP- 4 GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

  17. GLP-1 t½= 1 à 2 min DPP- 4 2 approches thérapeutiques :Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1 Repas sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP-4inhibiteur GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

  18. Schéma de l’étude: Association initiale de sitagliptine plus metformine 50-week extension study 3 Phase de 24 semaine1 avec une continuité sur 30 semaines2 Patients DT2 non traité ou en monothérapie ou faible doses d’association d’ADO Sitagliptin 100 mg qd Eligible si HbA1c7.5%–11% Metformin 500 mg bid Période de régime et exercice physique Période sous placébo en simple-aveugle Metformin 1,000 mg bid Période de sélection R Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid Si sous ADO, arrêter le traitement 6–12 semaines Semaine–2 Jour 1 Semaine24 Semaine 54 Semaine 104 FPG criteria to week 24 HbA1c >8% to week 54 HbA1c >7.5% to week 104 Glycemic rescue criteria bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. 3. Data on file, MSD.

  19. Cohorte en ouvert Réductions moyennes par rapport aux valeurs initiales HbA1cmoyen initial= 11.2% Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo HbA1c moyen initial = 8.8% 0.5 0.0 175 178 177 183 178 117 n= –0.5 Sitagliptine 100 mg / jour –0.8a –1.0 Metformine 500 mg 2 * / jour –1.0a –1.3a –1.5 Variation d’HbA1c initial (%) Metformine 1000 mg 2* / jour –1.6a –2.0 Sitagliptine 50 mg +metformine 500 mg 2* / jour –2.1a –2.5 Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg 2 * / jour –3.0 –3.5 –2.9b L’association initiale de la sitagliptine plus metformine permet une réduction substantielle de l’ HbA1c Population tous patients traités Réduction de l’HbA1c à la semaine 24 pour le groupe placebo (n=165) = 0.17% aLeast squares mean change from baseline with adjustment for placebo. bWithin-group mean change from baseline. qd=once a day; bid=twice a day. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.

  20. Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines Inclusion 1035 patients sous metformine.HbA1C ≥ 6.5 and ≤ 9.0%baseline 7,47% Sitagliptine 100 mgGlimepiride titrée à 6 mg Analyse per protocole Etude randomisée Double aveugle (n=443) (n= 436) A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%).La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la metformine. Goldstein Bary J. poster EASD 2010

  21. Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine: effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines glimépiride sitagliptine Variation de poidsentre S0 et S30 Pourcentage Hypoglycémiesentre S0 et S30 p<0,001 22% p<0,001 n=516 + 1,2 kg - 0,8 kg 7% n=518 CSR - Etude 803 - 2010 Goldstein Bary J. poster EASD 2010

  22. 0.0 –0.1 –0.2 –0.3 –0.4 –0.5 –0.6 –0.7 –0.8 –0.9 –1.0 Cohorte entière (N=217) Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102) Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115) Sitagliptine , après échec de metformine + sulfamide,effet sur HbA1c à 24 semaines Résultats ajustés placebo 8.3% 8.4% 8.3% HbA1c de référence variation de l’HbA1c par rapport à La valeur de référence, % MMC – 0.6a – 0.7a [-0,82;-0,32]] [-0,90;-0,57] – 0.9a a p<.001 vs placebo [-1,10;-0,68]] MMC: Méthode des Moindres Carrés Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745

  23. Conclusion La prise en charge précoce du patient diabétique de type 2 • Metformine • Associéeprécocément aux Inhibiteurs de la DPP-4 (SitagliptineJanuvia) car mêmeefficacité à cestadeque les sulfamideshypoglycémiantsmais sans risqued’hypoglycémies +++ et moindreprise de poids • Réévaluationrégulière de l’optionthérapeutiquechoisiesur la base de : • des bénéficesescomptés (HbA1c, poids…) • 2) la réponsethérapeutiqueobtenue • 3) du profil de toléranceobservé (hypoglycémies, effetsdigestifs)

  24. Back up slides

  25. HYPERGLYCEMIE Diabète de type 2 : des mécanismes physiopathologiques multiples et évolutifs + Altération des sécrétions endocrines Diminution de l’action de l’insuline • Insuline (anomalies quantitatives et qualitatives)  Entrée du glucose dans les cellules  Glucagon • Acides gras • Inflammation  Production de glucose

  26. Diabète de type 2 : Insulinorésistance + anomalie de l’insulinosécrétion Temps Insulinorésistance Insulinosécrétion Glycémie Pas de diabète Pré- diabète Diabète de type 2

  27. DiabétiquesType 2 Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies de la fonction pancréatique en réponse au glucose Repas glucidique Non Diabétiques 120 Insuline(µU/mL) 60 0 140 Glucagon(pg/mL) 120 100 360 Repas 300 n = 14 ; moyenne (SEM) Glucose(mg/dL) 240 140 80 -60 0 60 120 180 240 Temps (min) Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115

  28. Sites d’action des antidiabétiques Intestin Acarbose Foie Muscle Glucose Glitazones Glitazones Metformine Insuline Sulfonylurées et repaglinide Pancréas

  29. Sites d’action des antidiabétiques Intestin Acarbose Foie Muscle Glucose Glitazones Metformine Insuline Sulfonylurées et repaglinide Pancréas Incrétines ?

  30. Ingestion d’aliment • Insuline • Glucose dépendante par les cellules β(GLP-1 et GIP)  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux Tube digestif Pancréas Libération des incrétines par le TD Beta cells Alpha cells Contrôle du glucose plus stable GLP-1 et GIP activés  libération de Glucose dans le sang par le foie • Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1) Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP)effets sur la fonction des cellules des îlots de Langherans Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

  31. Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4 GLP-1 T½= 1 à 2 min Repas S° intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP- 4 GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

  32. GLP-1 t½= 1 à 2 min DPP- 4 2 approches thérapeutiques :Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1 Repas sécrétion intestinale De GLP-1 GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (7-36) actif GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) GLP-1 (9-36) inactif (>80% du pool) DPP-4inhibiteur GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4 Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

  33. Diabète de type 2 : stratégie thérapeutique • Améliorer l’action de l’insuline • Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids • activité physique • Comprimés : biguanides, glitazones • Corriger le manque d’insuline • Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides • Insuline • Diminuer l’absorption digestive des glucides • Eviter les sucres rapides • Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases • Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus… • inhibiteurs de DPP4 • incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1

  34. Mise en place de mesures hygiénodiététiques adaptées dès le stade d’anomalies modérées de la glycémie

  35. Conditions de prise en charge des dispositifs d’autosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)

  36. Etape 4 Vous le revoyez 1 an plus tard : - Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis 4 mois - IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm - HbA1c= 7,9% - Bilan de retentissement négatif Quelle attitude thérapeutique?

  37. Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale HbA1c > 6,5% sous 2 ADO Différents choix possibles en association Insuline basale Trithérapie orale Analogues GLP-1 Metformine + SH + Glitazone Metformine + SH + Inhibiteur DPP4 Metformine + Glitazone + Inhibiteur DPP4 Impératif en cas de signes d’insulinopénie EI : prise de poids, hypoglycémies

  38. Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques attendus Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique (efficacité/EI)

  39. Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

  40. Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 % J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

  41. Prise en charge secondaire ou avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne paliers 6 mois minimum) Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 6,5% Echec d’une monothérapie Patients sous InsulinoSécréteur (SU-Glinide) Patients sous Metformine InsulinoSécréteur + Glitazones InsulinoSécréteur + Met Met + Glitazones Intolérance et CI à la Met Hyperglycémie franche Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide Patient en Surpoids – Syndrome Métabolique. Effet retardé et long terme Aucun Risque hypoglycémique Les associations Met + Acarbose ou Su + Acarbose sont rares, issues des CI

  42. Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale: Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Met + SU Trithérapie orale Met +SU + Glitazones Met + SU + Insulinothérapie Si HbA1c > 8 %

  43. Les nouvelles molécules La voie des incrétines…

  44. Les incrétines ont une influence bénéfique sur la glucorégulation à la fois par le biais de l’insuline et par le biais du glucagon

  45. * * * * * * Le niveau de GLP-1 est diminué chez les diabétiques de type2 REPAS Contrôle (n=33) Diabète de Type 2 (n=54) 20 * 15 GLP-1 (pmol/L) 10 *p<0.05, diabéte de type 2 vs contrôle 5 0 0 60 120 180 240 Temps (min) Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

  46. Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options Diabète type 2 Metformine + SU ETAPE 2 ≥ 7% ETAPE 3 • Ajouter Glitazones • efficacité modérée à importante • Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi • Prise de poids • Contre-indication si IC • Ajouter analogues du GLP-1 • efficacité modérée à importante • perte pondérale • Ajouter Insuline basale • efficacité importante • prise de poids • risque d’hypoglycémie Non mentionnées dans les recommandations

  47. Comparaison exénatide / insuline glargine Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37) HbA1c T0 = 8.25% Inclusion Inclusion 14 14 Semaine 26 Semaine 26 12 12 10 10 Glycémie (mmol/L) 8 8 6 6 03h00 03h00 Avant déjeuner Avant déjeuner Avant diner Avant diner Avant p.-déjeuner Avant p.-déjeuner La glargine fait très bien sur la GAJ L’exénatide fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection) . Heine RJ Ann InternMed. 2005;143:559

  48. L’addition de Pioglitazone permet une amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18% ∆ = - 1.18% (-1.39; -0.97) P<0.001 289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0% TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo

  49. Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options entre 7 et 8 – 8,5% 1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5% Diabète type 2 Metformine + SU ETAPE 2 Entre 7% et 8-8,5% ETAPE 3 • Ajouter analogues du GLP-1 • efficacité modérée • perte pondérale • Pas d’hypoglycémie • Ajouter Glitazones • efficacité modérée • Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi • Prise de poids • Contre-indication si IC • Ajouter Insuline basale • efficacité importante • prise de poids • risque d’hypoglycémie > 8-8,5% Non mentionnées dans les recommandations

  50. UKPDS Le suivi 10 ans après

More Related