IPOTIROIDISMO CLINICO & SUBCLNICO in MEDICINA GENERALE

1. IPOTIROIDISMO CLINICO & SUBCLNICO in MEDICINA GENERALE Giuseppe Bigiarini Sabato 12 Dicembre 2009

2. 1-5 % è ipotiroideo

3. Indici Biochimici di Funzione Tiroidea TSH tireotropina ipofisaria stimolatoria fT4: quota circolante libera di (tetraiodotironina) tiroxina. Totalmente prodotta da tiroide. Emivita 7 gg Eccezione: nel paziente in terapia sostitutiva fT3: quota libera circolante di trioiodotironina. Deriva per la maggior parte da desiodinazione periferica, extratiroidea di fT4. E’ l’ormone biologicamente attivo. Emivita 7h

4. Parametri biochimici utili nella diagnostica differenziale dell’ipotiroidismo Ab anti Tireoglobulina (TgAb): presenti nel 3% soggetti eutiroidei positivi nelle tiroiditi autoimmuni croniche (Hashimoto) e subacute (silente-post partum) Ab anti Tireoperossidasi (TPOAb): presenti nel 17% soggetti eutiroidei positivi nelle tiroiditi autoimmuni croniche (Hashimoto) e subacute (silente-post partum) Sono parametri fondamentali per la diagnosi di tiroidite autoimmune Si possono rivalutare in corso-al termine di una tiroidite autoimmune sub-acuta Nessuna utilità nel follow-up della tirodite cronica di Hashimoto In questa patologia si dosano esclusivamente al momento della diagnosi, il titolo non ha significato prognostico (Diverso il ruolo degli Ab anti TSHR nel Basedow! Ruolo diagnostico, nel follow up e prognostico di recidiva)

5. Tireoglobulina (Tg):proteina di esclusiva produzione tiroidea. Sintetizzata e accumulata nella colloide, vieneiodinata per la sintesi degli ormoni tiroidei. E’ marker della presenza di cellule tiroidee, attive. Il dosaggio della Tireolobulina (Tg) non ha ruolo nella DD degli ipotiroidismi!!!! UNICI usi clinici della Tg: DD tireotossicosi fattizia e follow up etp tiroideo differenziato (non nelle diagnosi!) Infatti i livelli di Tg in fase pre-operatoria non sono mai indice di malignità essendo solo correlati al volume tiroideo. In fase post-operatoria (e post radio I) invece il dosaggio della Tg è il principale strumento di follow up. Nel caso di sospetta ingestione di ormoni il dosaggio della Tg, può confermare (quando Tg indosabile) l’origine esogena degli ormoni

6. Congenito: screening a) Primitivo ↑ TSH ↓fT3 ↓fT4 Acquisito: con Gozzo senza Gozzo (atrofico) ipotiroidismo b) Secondario ↔ ↓ TSH (inappropriato); ↓fT4, fT3. (patologia ipotalamo-ipofisaria)

7. QUADRI BIOCHIMICI: TSH ↑ con ↓fT3 fT4: Ipotirodismo Primitivo TSH ↑ normali fT3 fT4: Ipotirodismo Primitivo sub-clinico TSH normale-↓ con ↓fT3 fT4: Ipotiroidismo Secondario, da patologia ipotalamo ipofisaria (tumori ipofisari e non, patologie granulomase, interventi chirurgici, traumi cranici 20 %!... etc..)

8. SEGNI e SINTOMIPelle e capelli Accumulo di acido ialuronico nel dermamixedema aspetto “gonfiato” del viso (occhi), dorso delle mani, piedi, fossa sopraclavicolare, ingrandimento della lingua, ispessimento membrane faringee e laringee Anemia  pelle pallida e fredda  caroteni  pelle giallastra secrezione gh.sebacee  pelle secca Capelli secchi e fragili (cresono meno) Ipercheratosi

9. effusione pleurica (raro) • ipoventialazione alveolare (raro) • apnea notturna (frequente) Cuore & Polmoni Effetto inotropo & cronotropo negativo: ↓ gittata cardiaca ↑ resistenze periferiche flusso ai tessuti (freddo e pallore) ↑ PA media: ↓ PA sistolica (per ↓ GC= ↓FCx ↓ GS) e ↑ PAdiastolica (per ↑ resistenzeperiferiche)

10. Cuoremixedematoso • Segni e sintomi: • Bradicardia • Polso debole e tardo • Itto ridotto • Aia cardiaca ingrandita, toni cardiaci parafonici • ECG • Appiattimento/inversione onda T • Riduzione diffusa dei voltaggi (onda P e QRS) • Alterazioni QT • Blocco AV • Reperti ecografici/radiologici • Cardiomegalia (raro) • Versamento pericardico (frequente) • Cardiomiopatia ostruttiva (stenosi subaortica ipertrofica idiopatica)

11. sintesi proteica (e degradazione) • sintesi degradazione lipidica (e sintesi): • accumulo LDL • accumulo trigliceridi • riduzione HDL • diminuita mobilizzazione FFA • Metabolismo basale e produzione di calore (intolleranza al freddo)  Omocisteina • Rischio aterogeno

12. APPARATO GASTROINTESTINALE • Ritenzione di fluidimodesto aumento di peso • diminuzione appetito • diminuzione peristalsi (stipsi megacolon mixedematoso) • distensione gassosa addome (ileo mixedematoso) • diminuzione assorbimento ma diminuzione transito

13. Apparato muscolo scheletrico & SNC rigidità e mialgie (peggiorate dal freddo) difficoltà nella contrazione muscolare • diminuzione eloquio • perdita iniziativa • perdita memoria • letargia • depressione anche paranoide • sindrome del tunnel carpale • Nell’anziano: demenza (tipo demenza senile)

14. APPARATO RIPRODUTTIVO • PRL (per  TRH) • produzione epatica di proteina legante ormoni sessuali • Testosterone totale • Libido • capacità ovulatoria insufficienza luteinica mestrui irregolari  aborti spontanei • Libido impotenza oligospermia

15. sintomi classici dell’ipotiroidismo: • astenia, intolleranza al freddo, • stipsi, cute secca, perdita dei capelli, • mixedema, bradicardia, bradicinesia e rallentamento cognitivo …………….non sempre sono conclamati e spesso ci sono atre patologie confondenti specie nell’anziano perché spesso i sintomi possono essere sfumati o confusi con un deterioramento cognitivo e fisico dovuto all’età o a una sindrome depressiva. Attenzione all’associazione con altre patologie autoimmuni in particolare alla vitiligine,l’iposurrenalismo e la gastrite atrofica con deficit di B12

16. Gravidanza &Ipoitirodismo Aumento di lavoro per la tiroide materna (espansione vol. plasmatico,cl.placentare, maggior fabbisogno di iodio) = maggior rischio di ipotiroidismo conclamato in quadri di pre-esistente ipotiroidismo sub-clinico o anche di sola autoimmunità tiroidea Maggior rischio di ipotiroidismo nel I trimestre (con conseguenze per il feto) Maggior tasso di abortività se non trattato

17. IN GRAVIDANZA • Dosare SEMPRE TSH, fT3 e fT4 (possibile interferenza di hcg) • 2) Ipotiroidismo post.chirurgico T. croniche di Hashimoto atrofica: • Aumentare del 20% il dosaggio di l-tiroxina in donne già in terapia • prima della gravidanza se programmata o cmq al momento della • positività del test. Controllando a 3-4 settimane • 3) la T. di Hashimoto non atrofica, con gozzo, può andare incontro • a parziale “remissione” in gravidanza: Controllare TSH, fT3, fT4 eventualmente modificare la terapia per garantire fT4 al III superiore e TSH al III inferiore di norma.

18. Congenito: screening a) Primitivo ↑ TSH ↓fT3 ↓fT4 Acquisito: con Gozzo senza Gozzo (atrofico) ipotiroidismo b) Secondario ↔ ↓ TSH (inappropriato); ↓fT4, fT3. (patologia ipotalamo-ipofisaria)

19. IPOTIROIDISMO PRIMITIVO ACQUISITO • CARENZA IODICA:raro • IATROGENO: • Post-tiroidectomia • Iodio radiottivo • Farmaci: iodio-amiodarone • litio (tiroidite) • citochine: INFγ- IL2 (epatiti..) • tionamidi: (metimazolo e PTU) • TIROIDITI AUTOIMMUNI:T. Hashimoto (la causa + frequente) • T. silente • T. post partum • TIROIDITI non AUTOIMMUNI: Sub Acuta di De Quervein • (eziologia probab virale, andamento trifasico) • + raramente nel corso di tiroidite Acuta (batterica) o ancor + cronica • granulomatosa

20. Ormoni tiroidei e iodio IODIO Elemento essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei Captato e concentrato a livello della ghiandola 100-1000 > plasma Apporto raccomandato 75 ug adulto; 150 ug gravidanza: 200 ug allattamento Carenza iodica: Ipotiroidismo (raramente) per gravi deficit Gozzo multinodulare (in realtà multifattoriale: familiarità..) Rilevante in gravidanza! Eccesso di Iodio: Ipertirodismo in soggetti con Basedow latente o gozzo multinodulare Ipotiroidismo da inibizione sintesi ormoni tiroidei (in aree a normale apporto iodico, più freq in USA 22% che in Toscana 5%) Fonti di possibile eccesso iodio: amiodarone, mdc iodati, preparati erboristici, creme anticellulite SALE IODATO raccomandato? Sì ….per i bambini, popolazione generale NO …Basedow latente o conclamato, tireopatia nodulare …..nell’anziano meglio di no………

21. AMIODARONE antiaritmico di classe III con proprietà β bloccanti Ogni cp= 75 mg iodio (75 ug fabbisogno/die) Effetti su Tiroide Diretti: citotossicità, antagonismo su azione ormoni, ridotta conversione fT4 a fT3. Dovuti a eccesso iodio: ipotiroidismo da inibizione sintesi ormoni Amiodarone può essere causa di ipotiroidismo e di tireotossicosi Tiroidite tipo I: vero ipertiroidismo. In soggetti con sottostante Basedow o tireopatia nodulare (è dovuta all’eccesso di iodio che “scatena” la latente autonomia funzionale) Tiroidite tipo II: tiroidite distruttiva. Tireotossicosi da dismissione ormonale per l’azione citotossica dell’amiodarone. Nella maggior parte si tratta di forme miste. Gestione complessa.

22. Ipotiroidismo da amiodarone: Fattori di Rischio: • Alto apporto iodico (22% USA; 5% Toscana) • Sottostante tiroidite di Hashimoto (70% autoAb) • Elevato TSH prima della terapia L’ipotirodismo da amiodarone non rappresenta indicazione a sospensione del farmaco. La terapia sostitutiva può richiedere dosi mediamente maggiori di levo-tiroxina.

23. Un’iniziale aumento di TSH e fT4, con fT3 normale-ridotto possono manifestarsi in una fase iniziale del trattamento con amiodarone. E’ fondamentale la sorveglianza della funzione tiroidea nei pazienti trattati NB date le proprietà β bloccanti dell’amiodarone la tireotossicosi può essere pauci-sintomatica

24. Le altre Cause Comuni di Ipotiroidismo Tirodite cronica autoimmune di Hashimoto la causa + frequente. (T. linfocitaria) Incidenza > nelle donne. TPOAb TgAb + Inizialmente può associarsi a gozzo (da edema e infiltrazione linfocitaria). Evoluzione atrofica negli anni. Tiroiditi sub acute ad andamento trifasico: Non autoimmune: De Quervain Patogensi virale Indici di flogosi+: Ves, PCR, GB ↑. Il paziente può lamentare dolore alla loggia tiroidea, irradiato verso l’alto Negatività degli autoAb tiroide specifici Autoimmuni Silente-Post partum TPOAb TgAb+ Indici di flogosi negativi. Considerate un’unica entità patologica differenziabile su base del dato anamnestico

25. Le Tiroiditi Sub-Acute Autoimmuni e non, si caratterizzano per l’andamento TRIFASICO • Fase di Tireotossicosi • da dismissione di ormoni tiroidei conseguente al danno parenchimale • (virale vs autimmune) • 2. Fase di Ipotirodismo • 3. Fase di eutiroidismo (non sempre presente) La Fase di Tireotossicosi ha un trattamento differenziato fra forme virali (CCS a scalare su base della risposta clinica-biochimica) e autoimmuni (tireostatici) Nella fase di ipotiroidismo terapia sostitutiva

26. FT4 TSH Ipotiroidismo subclinico 17% donne >65 anni 7-11% donne; 2-3% uomini • Correlati Clinici • rischio di sviluppare franco ipotiroidismo (> se TPOAb +) ;nel 70-80 % con TPOAb negè stabile • ipercolesterolemia ? •  performance cardiaca ? • alterazioni mestruali. aborti ricorrenti!! (17% vs 2%)

27. POPOLAZIONE a RISCHIO • pazienti affetti da Sindrome di Down • donne nel post-partum (entro 6 mesi) • donne in menopausa • pazienti con ipercolesterolemia specie se non sensibile alla dieta • pazienti con FA o scompenso cardiaco • pazienti con familiarità per tireopatie, specie se donne • Pazienti con altre malattie autoimmuni (vitiligine …) • pazienti anziani • pazienti con diabete mellito di tipo 1

28. …………….di fronte ad un ipotiroidismo sub-clinico • Richiedere Ab anti-Tg e Ab anti-TPO in quanto markers di rischio di • progressione ad ipotiroidismo franco • Confermare il dato • Valutare età del paziente, se donna fertile interessata a gravidanza, • presenza di segni-sintomi in particolare irregolarità mestruali. • - Eventuale ecografia del collo (segni di tiroidite, involuzione, atrofia)

29. …Ipotiroidismo Sub-clinico…….. TSH > 10 UItrattamento 5 UI < TSH < 10 UIutile il trattamento in caso di: Ab anti TPO positivi Irregolarità mestruali Donna interessata a gravidanza Cautela nell’anziano e nel cardiopatico …….follow-up Considerare che le forme Ab neg “costanti” possono essere dovute a forme di ”resistenza” parziale al TSH, ad andamento familiare. Trattare sempre in gravidanza garantendo un livello di fT4 al terzo superiore dell’ intervallo di normalità

30. IPOTIROIDISMO PRIMITIVO* TSH, fT3, fT4 Anamnesi andamento dei sintomi (possibile subacuta), relazione temporale con gravidanza (DD Post.partum Vs Hashimoto) familiarità, possibile co-esistenza di patologie autoimmuni Esame obiettivo: facies, palpazione tiroidea (gozzo “parenchimatoso”), PA, FC Approfondimenti biochimici utili: TPOAb, TgAb + conferma del dato • Sospetto Ipotiroidismo Secondario richiedere assetto funzionalità ipofisaria • In toto e valutazione specialistica

31. Ecografia Tiroidea: aspetto maggiormente descritto (T Hashimoto) disomogeneità parenchimale, con eventuali aspetti pseudonodulari. Volume: aumentato nella fase iniziale di una tiroidite cronica, diminuito in relazione all’evoluzione atrofica nel tempo Vascolarizzazione: eventualmente aumentata nella fase florida diminuita in seguito. diminuita nelle forme da iodio Eventuali formazioni nodulari: programmare follow up ecografico, sulla base dell’aspetto eco. Utile dosaggio calcitonina per screening k midollare Nella pratica si tratta nella maggior parte dei casi di Tiroidite cronica Di Hashimoto: ipotiroidismo primitivo AbTPO e AbTg positivi. Esecuzione ecotiroidea a completamento diagnostico. Terapia sostitutiva con controllo semestrale del TSH una volta personalizzata La terapia

32. QUANDO INVIARE ALL’ENDOCRINOLOGO.. Per la impostazione della terapia e fino a normalizzazione del TSH soprattutto se ci sono co-patologie e in particolare cardiopatie gravidanza e quando i valori di TSH non si normalizzano, evento raro in cui occorre pensare a situazioni diverse come una resistenza al TSH

33. TERAPIA dell’ IPOTIROIDISMO Levo-tiroxina: cp per os da 25 a 150 ug gocce orali (1 gtt= 5.6 ug) Assumere la mattina a digiuno, 20-30’ prima di colazione Il monitoraggio terapeutico prevede fondamentalmente la determinazione del TSH in un ipotiroidismo primitivo. In Gravidanza richiedere sempre tutti e tre i dosaggi ormonali In un Ipotiroidismo Secondario valutare fT3 e fT4 (il TSH rimane basso) PRECAUZIONI Aumentare gradualmente il dosaggio soprattutto nell’anziano e cardiopatico Se c’è ragione di ritenere che l’ipotiroidismo possa associarsi ad insufficienza surrenalica (Ipo. Secondario o sospetto M. di Addison in sindrome polighiandolare autoimmune) Non intraprendere Mai terapia sostitutiva per ipotiroidismo senza aver prima corretto il deficit di glucocorticoidi. Rischio di Crisi Surrenalica

34. Perché la levotiroxina? è il pro-ormone (80% dalla tiroide) ha emivita lunga (7 gg) viene desiodata a seconda delle necessità tessutali c’è una grande esperienza basso costo si monitorizza facilmente in accordo con TSH Il trattamento con LIO_TIRONINA (fT3) sola o in associazione non appare Ad oggi indicato, salvo spefiche (deficit desiodasi…)

35. Dose levo-tiroxina: 1.5-2.1 g/Kg/die “scalare lento” (25 g150 g). Controllo TSH Si deve  dose: Gravidanza Ulteriore peggioramento (T. Hashimoto; radioiodio) Farmaci che  assorbimento (colestiramina, ferro solfato, idrossido alluminio,sulcraftato) Malassorbimenti Farmaci che  metabolismo (fenitoina, carbamazepina, rifampicina) Si deve  dose: Nodulo autonomo Età avanzata Ingestione fattizia

36. I sovradosaggi di L-Tiroxina, che inducono la soppressione del TSH (stato di ipertiroidismo subclinico iatrogeno) sono stati associati a • Una riduzione della massa ossea nelle donne in post-menopausa Nei soggetti >60 anni valori bassi di TSH sono risultati associati ad un aumentato rischio di fibrillazione atriale a 10 anni (aumento del rischio relativo di 3,1) • Aumento della frequenza di FA in soggetti >60 anni con FA pre-esistente (28% contro 11% con valori di TSH nella norma)

37. PER IL FOLLOW UP • Unico esame indicato e’ il TSH (vedi eccezioni) • il timing è a 3 e 6 mesi poi annuale o biennale dopo due o tre controlli nelle norma. • Il valore del TSH serve a verificare l’adeguatezza della posologia della Tiroxina: • se al di sopra della norma si aumenta di 25 ug/die • se è al di sotto della norma si riduce di 25 ug/die • Ripetere il dosaggio degli AbTPO è inappropriato • Ripetere l’ecografia: se reperti collaterali • Il Follow up può essere affidato al medico di medicina generale, salvo problemi

38. GRAZIE