SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE

1. SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE Arnaud FORGEOT DESC Réanimation Médicale Marseille 15 décembre 2004

2. HISTORIQUE • 1924: Moschowitz PTT • 1955 : Gasser SHU • 1982 : Unusually large vWf • 1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine de E Coli • 1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf

3. INTRODUCTION Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) Microangiopathies thrombotiques (MAT) MAT : SYMMERS ; Thrombotic microangiopathic haemolytic anemia ; Br Med J 1952 SHU : GASSER ; Hamolytytish-uramische syndromes bilaterale nierenrindennekrosen bei akuten erworbenchen hamolytischen anamien ; 1955 PTT : MOSCHOWITZ ; Acute febrile pleichromic anemia with hyaline thrombosis of a terminal arterioles and capillaries : An undescribed disease ; 1925

4. DEFINITIONS Différence floue : 34% SHU avec signes neuro et 88% PTT avec atteinte rénale Remuzzi 1987 PTT Adultes Signes neuro +++ Rechutes +++ SHU Enfants Signes rénaux +++ Diarrhées +++

5. PTT acquis SHU Acquis PTT familial SHU familial Activité de ADAMTS 13 et de son inhibiteur chez 53 patients (Furlan 1998).

6. CLINIQUE • IRA • Signes digestifs Dl, diarrhées, nausées, vomissements • Peu ou pas de signes neurologiques • HTA fréquente • Pas de purpura • +/- Fièvre modérée Fonction sites des micro-thromboses

7. DIAGNOSTIC • Anémie Hémolytique • Thrombopénie • Insuffisance rénale aiguë • Hémolyse • LDH  • Haptoglobine  • Réticulocytose • Présence de Schizocytes • Pas de CIVD • Coombs < 0

8. Schizocytes

9. Etiologies chez l’enfant • Post diarrhéique de l’enfant : E coli O157:H7. Première cause IRA chez le jeune enfant • Forme génétique à transmission autosomale récessive • Déficit en facteur H

10. Etiologies chez l’adulte SHU Primitifs • E coli O157:H7 • Puerpéral • Médicaments • VIH • Cancer • Greffes : • foie • moelle • Idiopathiques SHU secondaires : néphropathie sous jacente • LEAD • Sclérodermie • Néphroangiosclérose • Néphropathie indéterminée • Glomérulonéphrite membranoproliférative • Post transplantation rénale Ciclo A, INF, Clopidogrel, Quinine, Mitomycine…

11. ANAPATH • Dépôts hyalins intraluminaux capillaires • Micro-thrombi intraluminaux • Pas de réaction inflammatoire

12. Microthrombus capillaires

13. Dépots de fibrine autour des capillaires glomérulaires en immunofluorescence

14. PHYSIOPATHOLOGIE • Lésion endothéliale primitive • Mécanismes mal compris surtout pour le SHU • Rôle du facteur H • Vérotoxines

15. Cleavage of Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor on Endothelial Cells by the von Willebrand Factor-Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13 Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

16. Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

17. PHYSIOPATHOLOGIE • SHU observé chez 9 à 30% des enfants une semaine après diarrhée hémorragique à E.Coli O157:H7 • Shiga-toxine est transportée dans le plasma par les monocytes et les plaquettes, elle se fixe sur les cellules endothéliales des capillaires glomérulaires , les cellules mésangiales et tubulaires • Libération de facteurs de l’inflammation • TNF, interleukine 1, interleukine 6 stimulent la synthèse des protéines qui transportent la toxine •  Polymérisation des vwF •  Activation de l’agrégation plaquettaire

18. Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and Cellular Injury Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

19. Proposed Mechanisms of Platelet-Fibrin Formation in the Hemolytic-Uremic Syndrome Moake, J. L. N Engl J Med 2002;347:589-600

20. PHYSIOPATHOLOGIE • Déficit en Facteur H : 5 à 10 % des de MAT chez les enfants ; mortalité plus importante pour cette forme et risque d’IRCT plus important ; Facteur H protège des effets délétères sur les cellules endothéliales de l’activité de la fraction C3 (voie alterne du complément)  synthèse d’auto anticorps, de complexes immuns circulants • Desquamation des cellules endothéliales glomérulaires, exposition du tissu sous endothélial, adhésion et agrégation des plaquettes

21. PRONOSTIC • Intensité de l’hémolyse ne semble pas importer • Hyperleucocytose à PNN • Hypocomplémentémie profonde C3 persistante • Anémie • Age • Hémodialyse • Retard diagnostic et ttt • Sérologie VIH + • Néphropathie sous jacente

22. Studies With a Higher Proportion of Patients With Central Nervous System Symptoms (Coma, Seizures, or Stroke) Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

23. Studies With a Higher Proportion of Patients Who Required Acute Dialysis Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

24. Studies With a Higher Proportion of Patients Who Received Acute Plasma Infusion or Exchange Garg, A. X. et al. JAMA 2003;290:1360-1370.

25. EVOLUTION • Enfant : le plus souvent guérison si post infectieux : mortalité de 5% • Adulte : mortalité de 30 à 40% (Pereira; Ann Hematol 1995) • Guérison sans séquelles dans 50% cas • Rechutes exceptionnelles • Si IR terminale : transplantation à distance mais 50% de récidive à 1 an sur greffon. Binéphrectomie semble diminuer le taux de récidives.

26. TRAITEMENTS • Traitement étiologique : • Sauf E coli O157:H7 : aggrave le pronostic • Fosfomycine dans les 2 premiers jours de la diarrhée semble diminuer l’incidence du SHU chez l’enfant • Arrêt ttt, accouchement, Néoplasies • Traitement symptomatique : volémie, TA (IEC), hémodialyse

27. Relationship Between Antibiotic Therapy for Escherichia coli O157:H7 Enteritis and Risk of Hemolytic Uremic Syndrome Nasia et al, JAMA 2003

28. TRAITEMENTS • Traitements spécifiques : • PFC si hypo-volémie ou déficit en facteur H • Echanges plasmatiques • Corticoïdes si auto Ac, mie générale, thrombopénie < 50000 • Néphrectomie bilatérale : prévention récidives après transplantation • Pas de transfusions plaquettaires sauf indications majeures : aggravation

29. Flow Diagram of Patients Trachtman, H. et al. JAMA 2003;290:1337-1344.

30. Trachtman, H. et al. JAMA 2003;290:1337-1344.