Einfluss einer Gewichtsabnahme um 30 (  ) bzw. 21 (  ) kg*

1. Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahmeum 30 () bzw. 21 () kg* • Hypertonie (RR >140/90) 41% • RR normalisiert, keine Pharmaka 71% • RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% • RR weiterhin erhöht 17% • Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 73% • erniedrigt 27% • Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 77% • erniedrigt 23% • Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% • Orale Antidiabetika abgesetzt 100% • Insulintherapie abgesetzt 87% • Insulindosis reduziert 10% *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

2. Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahmeum 30 () bzw. 21 () kg* • Hypertonie (RR >140/90) 41% • RR normalisiert, keine Pharmaka 71% • RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% • RR weiterhin erhöht 17% • Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 73% • erniedrigt 27% • Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 77% • erniedrigt 23% • Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% • Orale Antidiabetika abgesetzt 100% • Insulintherapie abgesetzt 87% • Insulindosis reduziert 10% *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

3. Lipoproteine des menschlichen Plasmas Lipoproteine Dichte Beweglich- Durch- Gehalt in % keit in der messer (nm) Protein Cholesterin Triglyceride Elektrophorese Chylomikronen < 0,95 keine 100 - 2 5 85 VLDL 0,95 - prä-ß 25 -75 5 - 10 25 50 IDL 1,006 - ß / prä-ß 25 15 - 20 35 10 LDL 1,019 - ß 20 - 25 20 - 25 45 10 HDL 1,063 - 5 - 12 40 - 55 20 10 " VLDL = very low density lipoproteins IDL = intermediate density lipoproteins LDL = low density lipoproteins HDL = high density lipoproteins

4. AcCoA MVA GS C C bis zu 50% GS C remnants TG VLDL Darm 2 : 1 HDL LDL 1 : 2 1 : 4,5 Chylomikronen 17 : 1 LPL LPL Endothel C C FFS FFS Peripherie Leber

5. Hemmung der HMG-CoA- Reduktase LDL Rezeptordefekt LDL Patient mit familiärer Hypercholesterinämie Acetat Cholesterin Normalperson Acetat Cholesterin

6. Abhängigkeit der intrazellulären Cholesterinsynthese von den LDL-Rezeptoren in Fibroblasten Homozygote FHC 0,4 0,2 Acetateinbau (mmol/h) Normalpersonen 0 0 50 100 LDL im Medium ( : g/ml)

7. Orale Aufnahme ca. 500 mg, Endogene Synthese davon werden nur 40% 700-900 mg . resorbiert 200 mg Baustein für Hormonsynthese Membranen Ausscheidung Stuhl Urin Haut 1) Neutrale Steroide: Abbauprodukte von Cholesterin, Cholesterin, Koprosterin, 1) Nebennierenrinden- Squalen, 500 mg Hormonen 85 mg 2) Saure Steroide: 2) Gonadenhormonen , Gallensäuren, 400 mg 50 mg Cholesterinumsatz (mg/Tag) Cholesterin-Pool

8. Mit weiteren ausgepräg- Ohne weitere Risiko- ten oder mehrfachen faktoren (Rauchen, Risikofaktoren (jugendli- Hochdruck, Diabetes, ches Alter, Herzdurchblu- niedriges HDL (<40) tung, By-pass-Op u.a.) (mg/dl) (mg/dl) unter 200 Cholesterin unter 200-215 Triglyceride unter 200 LDL-Cholesterin unter 155 Wünschenswerte Lipid-und Lipoproteinspiegel nach G. Schlierf unter 200 unter 135

9. 40 35 Gesamtmortalität 30 25 20 15 10 5 KHK-Mortalität 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 Abhängigkeit der Mortalität vom Cholesterin (MRFIT-Studie) Alterskorrigierte Sechsjahresmortalität pro 1000 Männer KHK = koronare Herzkrankheit Plasmacholesterin (mg/dl)

10. Komplikationen der Koronarsklerosea nach Gesamtcholesterinklassen CARE-Studie an 4159 Patienten 24,3% 22,7% Komplikationen Komplikationen keine Komplikationen keine Komplikationen Cholesterin: (mg/dl) 209 > 209 bis < 240 # a Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt mit und ohne Todesfolge, Bypass-Op., Herzkatheter (CARE = Cholesterol and Recurrent Events)

11. Komplikationen der Koronarsklerose nach LDL-Klassen 78,61 77,33 76,02 74,08 80 70 60 50 Prozent 40 30 25,92 23,97 22,67 21,39 20 10 0 LDL (mg/dl): 115-124 125-137 138-150 151-174 keine Komplikationen Komplikationen CARE-Studie an 4159 Patienten

12. Frauen Männer Cholesterin in mg/dl Empfohlene Grenzwerte: 400 ohne Risikofaktoren 215 mg/dl mit Risikofaktoren 200 mg/dl 95. Perzentile 300 Median 215 200 5. Perzentile 100 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Alter in Jahren

13. Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten Vergleich zwischen 1979 und 1992 -23% Männer Frauen 1400 -28% 1200 1000 -29% 800 -43% standardisierte Sterbeziffern/100 000 600 -47% -46% -35% 400 -33% 200 0 1992 40-45 50-55 60-65 70-75 1979 35-40 45-50 55-60 65-70

14. Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten Vergleich zwischen 1979 und 1992 +29% Männer Frauen 5000 +11% 4000 -1,0% +0,3% 3000 -23% standardisierte Sterbeziffern/100 000 -28% 2000 -29% 1000 0 1992 65-70 75-80 85-90 1979 60-65 70-75 80-85 >90

15. Wichtige Schritte der Atherogenese • Endothelschädigung • Bildung von Adhesionsmolekülen • Adhäsion von Monozyten am Endothel • Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile • Bildung von "fatty streaks" • Lipidakkumulation in der Intima • Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen • Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen

16. Zelluläre Prozesse bei der Entstehung der arteriosklerotischen Frühläsion MCP1 = Monozytäres Chemotaktisches Protein-1

17. Prädiktiver Wert von C-reaktivem Protein undLDL für den Erstauftritt kardiovaskulärer Erkrankungenaus Ricker et al., N.Engl.J.Med. 347:1557-65 (2002) Adjustiertes relatives Risiko (± 95% CI) CRP (mg/L)  0,49 >0,49-1,08 >1,08-2,09 >2,09-4,19 >4,19 LDL (mg/dl)  97,6 >97,6-115,4 >115,4-132,2 >132,2-153,9 >153,9

18. Chlamydia pneumoniae: in 80% der Schäden mit Verschlußkrank- heit, aber nur in 4% nicht arteriosklerotischer Schäden Minitumoren ? Wichtige Schritte der Atherogenese • Endothelschädigung • Bildung von Adhesionsmolekülen • Adhäsion von Monozyten am Endothel • Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile • Bildung von "fatty streaks" • Lipidakkumulation in der Intima • Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen • Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen • Bildung einer Neointima • Immigration von Gefäßmuskelzellen • Plaquewachstum durch Proliferation von Muskelzellen und Makrophagen • Bildung einer extrazellulären bindegewebigen Matrix • Gefäßverschluss • Organisation und Verkalkung der Plaques • Retraktion und Plaqueruptur • Anlagerung von Thrombozyten und Thrombose

19. Prinzipien der Therapie von Hypercholesterinämien • Diät • weniger Fett, höherer Anteil ungesättigter Fettsäuren (P/S von 0,3 auf 0,8-1 erhöhen) • Senkung des Cholesterins um 10-20% • Starke Einschränkung des Butterverzehrs allein (bei 1164 von 4604 Probanden) hat aber keine Senkung bewirkt ! • Pharmaka • Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren • Resorptionshemmung • Hemmung der HMG-CoA-Reduktase • Hemmung der Synthese von Lipoproteinen

20. a) Colestyramin b) Colestipol Anionenaustauschharze zur Ausschleusung von Gallensäuren und neutralen Sterolen mit den Fäces

21. Stimulation des LDL-Rezeptors: Leber nimmt mehr Ch. auf LDL: 20- 30% ß-Sitosterin (6 g/d) Resorptionsstörung anderer Pharmaka: 4 h Abstand; Obstipation, Anorexie, Übelkeit, Sodbrennen, Blähungen Leber AcCoA MVA GS C C GS C TG Darm LPL LPL Endothel C C FFS FFS Peripherie

22. Nicotinsäure 3 g/Tag  VLDL 15-70% LDL HDL  und Komplexe (Xanthinolnicotinat) oder Ester (Inositolnicotinat) der Nicotinsäure im Handel sind nur noch Derivate, z.B. Acipimox Leber AcCoA MVA GS C C GS C TG Darm LPL LPL Endothel Hemmung der Lipolyse FFS FFS C C Peripherie

23. Freie Fettsäuren Cholesterin Triglyceride Zeitliche Reihenfolge der Wirkungen einer hohen Dosis Nicotinylalkohol oder Nicotinsäure relative Veränderung 1 2 4 8 16 32 log h

24. HMG-CoA Reduktase- hemmer Triglyceride -25% LDL VLDL .... 50% HDL Leber AcCoA MVA GS C C GS C TG Darm LPL LPL Endothel FFS FFS C C Peripherie

25. Nebenwirkungen am Beispiel Lovastatin: Leberenzyme , Myopathie (< 0,2%), reversible Linsentrübung, Dyspepsien, Flatulenz, epigastrale Schmerzen Wechselwirkungen: Cholesterin hauptsächlich auf Basis des Metabolismus durch Cyp 3A4... Verlängerung der Prothrombinzeit durch Phenprocoumon HMG-CoA-Reduktasehemmer, neuerdings CSE-Hemmer ("Statine"): Cholesterin Synthese Enzym binden an die Reduktase 20.000 mal stärker als das natürliche Substrat HMG-CoA Pravastatin ist als Säure direkt wirksam; Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin sind Salze, die als Säuren direkt wirken Koronare Morbidität und Mortalität deutlich gesenkt 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-CoA Mevalonat HMG-CoA- Reduktase Bio- aktivierung aktiver Transport Lovastatin und Simvastatin sind Prodrugs Lovastatin inaktive Form Fluvastatin aktive Form Erhöhung der NO-Synthase

26. Sehr geehrte Patientinnen und Patienten! Leider müssen wir Ihnen mitteilen, dass Bayer mit sofortiger Wirkung weltweit die Vermarktung sämtlicherDosierungen des Cholesterinsenkers mit dem Markennamen Lipobay (Wirkstoff Cerivastatin) aussetzt. Grund für diese freiwillige Maßnahme sind vermehrte Nebenwirkungsmeldungen überMuskelschwäche(Rhabdomyolyse) bei Patienten, die trotz einer Kontraindikation und Warnhinweisen gleichzeitig denWirkstoff Gemfibrozil (Gevilon, Gemfi 450/-600-1 A Pharma Tabletten) erhielten. Dennoch hat Bayer sich, angesichts seiner Verantwortung gegenüber der Patientensicherheit, zu diesemfreiwilligen Schritt entschlossen. Soweit Sie bisher mit Lipobay (ohne begleitende Medikation mit Gemfibrozil) erfolgreich therapiert wordensind, besteht kein Grund zur Beunruhigung. Wir bitten alle Patientinnen und Patienten, die mit Lipobaybehandelt wurden, ihren Arzt beim nächsten regulären Besuch hierauf anzusprechen. Wir bedauern die den betroffenen Ärzten und Patienten hierdurch entstehende Umstände. Den Patientenstehen weitere Therapiemöglichkeiten zur Behandlung ihres erhöhten Cholesterinspiegels zur Verfügung. Sollten Sie noch Fragen haben, wenden Sie sich bitte vertrauensvoll an Ihren behandelnden Arzt oderdirekt an unsere Abteilung für Medizinische Information: Rhabdomyolyse häufiger als bei anderen Statinen: 46 von 104 (02/2001) Telefon: 0214 / 30 - 8 22 10 Der Verhinderung von ca. 4 Todesfällen durch Rhabdomyolyse stehen etwa 2000 verhinderte Todesfälle/Jahr durch die Behandlung von Risikopatienten gegenüber ? A2

27. Bezafibrat Fenofibrat VLDL LDL HDL LPL LPL C C FFS FFS Durchfall, Übelkeit, Myositis, Haarausfall, Potenzstörungen, Lithogenität der Galle steigt; nicht lebensverlängernd, mehr Gallen-Op, mehr Colon-Ca Leber AcCoA Fibrate MVA GS C C GS C TG Darm Endothel Peripherie

28. Gesamtcholesterin LDL Cholesterin Abnahme bei hohem HDL-Basiswert 400 -13% -11% -16% -12% -14% +19% -25% +22% -7% -31% -39% -29% -13% +19% -21% -25% +2% -14% +6% -13% +27% -24% -17% -17% Abnahme bei niedrigem HDL-Basiswert 200 300 mg/dl 200 100 100 0 0 Diät Statine Fibrate Nic.Säure Diät Statine Fibrate Nic.Säure HDL Cholesterin vor Therapie: HDL >39 mg/dl nach 3 Monaten Therapie vor Therapie: HDL <39 mg/dl 50 nach 3 MonatenTherapie mg/dl 25 0 Diät Statine Fibrate Nic.Säure Einfluss des HDL-Basiswerts auf die Effektivität der Therapie mit Diät oder Lipidsenkern: 1) Gesamtcholesterin: kaum „HDL“-Effekt... Statine und Fibrate am stärksten wirksam 2) LDL: kein „HDL“-Effekt (außer Fibrate) ... Statine am stärksten 3) HDL: Effekt kehrt sich um, gewünschter Anstieg nur bei niedrigem Basiswert; bei hohem Basiswert signifikanter Abfall bei Diät und Statinen 4) Triglyceride: kein„HDL“-Effekt Fibrate (-30/-41%) am stärksten Diät (-8/-12%); Statine (-17/-14%); Nic. (-13/-22%) aus: Kolovou et al. (2003) Am J Cardiol 92:1339-42 (Ergebnisse von 801 Patienten)

29. Ende

30. Unerwünschte Wirkungen: Statine Unerwünschte Wirkungen - und Interaktionen, s. u. - sind vor allem mit Lovastatin, dem am längsten angewandten Präparat beobachtet worden, gelten aber wohl für die ganze Stoffklasse. Asymptomatische passagere Anstiege der Serum-Transaminasen und der CPK sind bei der Anwendung aller sechs Präparate aufgetreten. Eine klinisch manifeste Myopathie ist selten (weniger als 0,2% unter Lovastatin). ‘typisch sind ziehende Schmerzen, vor allem in der Extremitätenmuskulatur. Hintere Schalentrübungen der Augenlinse, wie sie hei Beaglehunden während hochdosierter Therapie aufgetreten sind und die hei Unterbrechung der Therapie reversibel waren, wurden beim Menschen nur vereinzelt festgestellt. Gelegentliche Augenuntersuchungen während einer Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind deshalb wohl anzuraten. Bisweilen treten Dyspepsien, Flatulenz und epigastrale Schmerzen milder Ausprägung, noch seltener Hautausschläge, Kopfschmerzen oder Schlafstörungen auf. Nach den bislang vorliegenden Daten sind die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gut verträgliche Substanzen mit relativ seltenen Nebenwirkungen, wenn die im folgenden genannten Interaktionen bedacht werden.

31. Interaktionen: Statine Bei einzelnen Patienten ist bei gleichzeitiger Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren und Phenprocoumon eine Verlängerung der Prothrombinzeit aufgefallen. Daher sollte der Quick-Wert überprüft werden, wenn diese Substanzen gleichzeitig zum Einsatz kommen. Während einer Therapie mit Lovastatin und Ciclosporin, Gemfibrozil, Nicotinsäure oder Erythromycin sind Fälle akuter Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagenbeobachtet worden. Messungen des Plasma-Lovastatinspiegels während einer Ciclosporin-therapie zeigen, dass es zu einer verminderten Ausscheidung von Lovastatin kommt und der Plasmaspiegel bei gleicher Lovastatindosis deutlich höher ist als bei alleiniger Lovastatintherapie. Bei immun-supprimierten Patienten, insbesondere nach Herztransplantation, muss deshalb die Lovastatindosis reduziert werden und sollte 20 mg/Tag nicht überschreiten.

32. Rhabdomyolyse

33. Rhabdomyolyse bei verschiedenen Statinen Mehr als 10-fach höhere Rate an Todesfällen durch Rhabdomyolyse bei Cerivastatin als bei allen anderen Präparaten! Bioverfügbarkeit von Cerivastatin ca. 60%, andere 5-29% Cerivastatin hat die höchste Lipophilie Cerivastatin erreicht in peripheren Geweben relativ zur Leber höhere Konzentrationen (in der Leber aktiver Transport unabhängig von Lipophilie... Statine hemmen die HMG CoA Reduktase während des first pass durch die Leber, bevor sie über den Blutstrom andere Gewebe erreichen).

34. FIGURE 1. Cholesterol-independent actions of statins on the endothelial nitric oxide (NO) system. Endothelial NO synthase (eNOS) mediates the anti-inflammatory and vasodilatory functions of the cerebral endothelium. eNOS is upregulated by the protein kinase Akt and downregulated by Rho. Rho also reduces eNOS messenger RNA (mRNA) stability via effects on the endothelial cell actin cytoskeleton. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors reduce isoprenylation (and activity) of Rho through reductions in geranylgeranylpyrophosphate. This leads to increased nitric oxide bioavailability. Mevalonate, the product of HMG-CoA reductase, inhibits phosphatidylinositol 3–kinase (PI3K). PI3K converts phosphatidylinositol 4,5 biphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), which in turn activates Akt via phosphoinositide-dependent kinase–1 (PDK-1). Accordingly, a reduction in mevalonate leads to enhanced activity of Akt and eNOS. aus: Vaughan CJ, Prevention of Stroke and Dementia with Statins: Effects Beyond Lipid Lowering. Am J Cardiol 2003;91(suppl):23B–29B