1 / 44

Aktuality ve farmakoterapii diabetu

Aktuality ve farmakoterapii diabetu . Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava. Přehled sdělení. Strategie léčby diabetu 2.typu Účinky metforminu mimo metabolismus sacharidů Léčiva odvozená od účinku inkretinů Perspektiva glitazonů po „pádu“ rosiglitazonu.

arista
Download Presentation

Aktuality ve farmakoterapii diabetu

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Aktuality ve farmakoterapii diabetu Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava

  2. Přehled sdělení • Strategie léčby diabetu 2.typu • Účinky metforminu mimo metabolismus sacharidů • Léčiva odvozená od účinku inkretinů • Perspektiva glitazonů po „pádu“ rosiglitazonu

  3. Reflexevýsledků UKPDS-ACCORD-ADVANCEv současné strategii léčby DM 2.typu • prokázán dlouhodobý efekt kompenzace i pro diabetes 2.typu • intenzivní intervence od začátku onemocnění nejefektivnější • opožděná intervence nesmí být spojena s nárůstem rizika hypoglykémie

  4. Intervence ve vztahu ke KVS riziku • přínos jednotlivých intervencí se u DM 2. typu sčítá • účinek intervence narůstá s časem (lineárně - exponenciálně?) • z intenzivní léčby profitují zejména osoby: • s nižším vstupním HbA1c • s kratším trváním diabetu • bez přítomnosti mikro a makrovaskulárního postižení

  5. Intervence ve vztahu ke KVS riziku • U osob s poškozeným cévním řečištěm ani sebelepší instrumentální výkon příliš nezlepší prognosu quo ad vitam

  6. Nová data o metforminu

  7. Účinek metforminu na HbA1Ca lipidogram: meta-analýza 41 studií Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14

  8. Účinek metforminu na hladiny PAI-1 p=0.001 PAI-1 (AU/mL) Nagi DK, Yudkin JS. Diabetes Care 1993;16:621-9

  9. Vliv léčby metforminem na aktivitufaktoru XIII u osob s DM 2 typu Factor XIII activity (units/mL) * * Placebo Metformin 1500 mg/den Metformin 3000 mg/den *p=0.01 vs placebo Standeven KF et al. Diabetes 2002;51:189-97

  10. Vliv léčby metforminem na aktivitufaktoruVII u osob s DM 2 typu Mean change from baselinein Factor VII antigen (%) Grant PJ. Thromb Haemost 1998;80:209-10

  11. Další antiaterogenníúčinky metforminu Kurukulasuriya R et al. Diabetes 1999;48 Suppl:A315; Beisswenger P et al. Diabetes Metab 2003;29:6S95-103; Pavlović D et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6; Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6. Wiernsperger NF et al. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87

  12. Metabolické účinky aktivace AMP kinázy Fyzická aktivita Hypoxie/ischémie Tr-172 Inaktivní poměru AMP/ATP AMPK vazba AMP na AMPK Aktivní fosforylace treoninu-172 působením LKB1 metformin LKB1 P Tr-172 Aktivace AMPK AMP AMPK  procesů tvorby a výdeje energie •  procesů spjatých s tvorbou zásob

  13. Aktivace AMP- kinázy 1) Ve vztahu k diabetu • výdej glukózy játry • vychytávání glukózy tkáněmi • udržuje senzitivitu tkání k inzulínu • Snižuje hladinu glykémie 2) Ve vztahu k buněčnému růstu? • antianabolická/prokatabolická úloha • mediátor přirozených supresorů kancerogeneze • zpomaluje/zastavuje aberantní buněčný růst

  14. Uživatelé metforminu mají nižší riziko vzniku rakovinyLibby G, Diabetes Care,Volume 32, September 2009 Podíl osob bez nádorového onemocnění

  15. Účinky agonistů GLP-1 receptoru v lidské fyziologii játra výdej glukózy Pankreas Mozek Insulinové sekrece (na glukóze-závislé) a senzitivitybuněk příjem stravy* Syntézyinzulínu Sekrece glukagonu(na glukóze závisle) GI trakt Motilita – zejména vyprazdňování žaludku *in animal studies

  16. DPP-4 Phe Asp Phe Leu Leu Lys Thr Trp Thr Lys Ser Gln Ser Ser Glu Tyr Glu Gly Gly Glu Ala Gly Ala Ala Ala Ala Val Val His Ile 7 9 36 -NH2 Nativní GLP-1 je rychledegradován prostřednictvím DPP-4 Plasma T½ =1-2 minutes (i.v.) MCR = 5-10 l/min Těsný histologický vztah strukturDPP-4 a GLP-1pozitivních v tenkém střevě DPP-4=dipeptidyl peptidase 4 Hansen L et al, Endocrinology 1999; 140:5356-5363 MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220–224.

  17. Struktura dipeptidyl peptidázy - 4

  18. Aktivní místo dipeptidyl peptidázy- 4

  19. Slide No 22 Léčebné modality odvozené od účinku inkretinů Léčiva působící přes změny hladin inkretinů DPP-4 inhibitory, např. sitagliptin, vildagliptin saxagliptin Agonisté GLP-1 receptoru Od exendinu odvozená léčiva, exenatid, exenatid LAR Humánní GLP-1 analoga, např. Liraglutid, albiglutid

  20. Mechanismus účinku inhibitorů DPP - 4

  21. Koncentrace mimetik je vyšší než koncentrace GLP-1 navozená podáním DPP-4 inhibitoru GLP-1 levels after 7 days’ liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) GLP-1 levels after 28 days’ vildagliptin 100 mg BD(n=9) 120 120 Liraglutide dose 90 90 DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose GLP-1 (pmol/L) 60 60 30 30 0 0 8 12 16 20 24 8 12 16 20 24 Time (h) Time (h) *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

  22. Farmakodynamické vlastnosti sitagliptinu

  23. Synergický účinek sitagliptinu a metforminu

  24. Efekt iniciální kombinace sitagliptinu a metforminu u nemocných s DM 2. typu ( HbA1c )

  25. Efekt iniciální kombinace sitagliptinu a metforminu u nemocných s DM 2. typu ( HbA1c )

  26. Analýza bezpečnosti a tolerance sitagliptinu Wiliams-Herman D., et al. EASD 2008

  27. Nežádoucí účinky při léčbě sitagliptinem • Frekvence přerušení léčby sitagliptinem byla podobná jako uplaceba • Incidence hypoglykemií při léčbě sitagliptinem byla podobná jakou u placeba (1.2% vs 0.9%) • Incidence GIT nežádoucích příhod přiléčbě sitagliptinem byla podobná ve srovnání s placebem: • bolesti břicha (2.3%, 2.1%) • nausea (1.4%, 0.6%) • průjem (3.0%, 2.3%) • zvracení (0.8%, 0.9%) 47

  28. Nežádoucí účinky s incidencí ≥2%Analýza 12 studií

  29. Srovnání struktury humánního GLP-1 a jeho analoga liraglutidu mastná kys. (palmitoyl) 7 9 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Asp Enzymatická degradace DPP-4 Val Val Ser Ser Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Glu Glu 36 36 Phe Phe Arg Ile Ala Trp Val Gly Arg Leu Gly Lys Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly T½=1.5–2.1 min Nativní humánní GLP-1 Liraglutid vazbana albumin tvorba heptamerů • pomalá absorpce z podkoží • Rezistentní vůči DPP-4 • dlouhý plasmatický poločas • (T½=13 h)

  30. Hladiny liraglutidu a exenatidu v ustáleném stavu exenatide BD T½ 2.4 h pM nM liraglutide OD T½ 13 h 28 50 100 24 80 40 20 60 30 16 Absolute concentration Normalised concentration (%) 40 12 20 8 20 10 0 0 0 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Time after first dose (days) Modelling of plasma concentration of active drug vs. maximal concentration at steady state achieved following clinically relevant doses OD or BD. Based on published exenatide data and modelled liraglutide data. Jonker et al. Diabetes 56(Suppl. 1):A160

  31. Srovnání účinku liraglutidu a exenatidu na kompenzaci diabetu Baseline 8.2% Baseline 8.1% p<0.0001 Both liraglutide and exenatide was combined with met and/or SU Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

  32. Liraglutid i exenatide dlouhodobě redukují tělesnou hmotnost Time since randomisation (weeks) 0 4 8 12 16 20 26 0 -1 -2 Change in body weight (kg) NS -3 -4 -5 Liraglutide 1.8 mg OD Exenatide 10 μg BID Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

  33. Srovnání incidence nausey liraglutid vs. exenatid Proportion of subjects with nausea by week and treatment 20 18 16 Liraglutide 1.8 mg OD Exenatide 10 μg BID 14 12 Proportion of subjects (%) 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (weeks) Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

  34. Účinek kombinací PAD(jejichž základem je metformin) 1DeFronzo RA et al. N Engl J Med 1995;333:541-9; 2Charpentier G et al. Diabet Med 2001;16: 828-343Moses R et al. Diabetes Care 1999;22:119-24; 4Einhorn D et al. Clin Ther 2000;22:1395-4095Fonseca V et al. JAMA 2000;283:1695-702; 6Rosenstock J et al. Diabetes Care 1998;21:2050-5

  35. 35 jakákoli hypoglykémie 30 významná hypoglykémie 25 Roční procentuální četnost hypoglykémií 20 15 10 5 0 Diet(n=756) Metformin(n=290) Sulfonylurea(n=1418) Bazální insulin(n=1036) Intenzif. Inz.režim (n=38) Srovnání rizika hypoglykémie při léčbě metforminem, deriváty SU a inzulínemanalýza z UKPDS Substantive hypoglycaemia: patients temporarily incapacitated but not requiring help,incapacitated and required help, or required medical attention or glucagon injection. Wright AD et al. J Diabetes Complications 2006;20:395-401

  36. Design studie RECORD Náhodně zařazeny k určité alternativě kombinace PAD Osoby léčené monoterapií přidán rosiglitazon (pokračuje metformin) metformin přidána sulfonylurea (pokračuje metformin) přidán rosiglitazon (pokračuje sulfonylurea) sulfonylurea přidán metformin(pokračuje sulfonylurea)

  37. Úmrtí nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin Favorizuje rosiglitazon Favorizuje srovnávací terapii HR (95% CI) Primary analysis (ITT) 0.99 (0.85,1.16) Per protocol* 1.02 (0.85,1.21) Atherosclerotic events only 0.97 (0.82,1.14) původní metforminrosiglitazon versus SU 1.01 (0.81,1.26) původní SU rosiglitazon versus metformin 0.98 (0.79,1.21) 0.5 0.75 1.0 1.2 1.5 2.0 Hazard ratio (95% CI)

  38. 1. pořadí: dobře ověřené léčebné modality životospráva + metformin+intenzif. inzulín. režim Při diagnóze: životospráva+metformin životospráva + metformin+bazální inzulín životospráva + metformin+Sulfonylureaa KROK 1 KROK 2 KROK 3 2.pořadí: méně ověřené léčebné modality životospráva + metformin+pioglitazonžádné hypoglykémieedémy/ srdeční selhání osteoporosa životospráva + metformin+pioglitazon+sulfonylureaa životospráva + metformin+GLP-1 agonistažádné hypoglykémiepokles hmotnosti nausea/zvracení životospráva + metformin +bazální inzulín

More Related