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Perspectives thérapeutiques Pharmacologie de la fonction insulino-sécrétrice

Perspectives thérapeutiques Pharmacologie de la fonction insulino-sécrétrice. Pr. Pierre Petit Centre de Pharmacologie & Biotechnologie pour la Santé CNRS UMR 5160 Centre d’Investigation Clinique CHU - INSERM CIC 0001. Syndrome métabolique. Facteurs génétiques. Facteurs d’environnement.

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Perspectives thérapeutiques Pharmacologie de la fonction insulino-sécrétrice

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  1. Perspectives thérapeutiques Pharmacologie de la fonction insulino-sécrétrice Pr. Pierre Petit Centre de Pharmacologie & Biotechnologie pour la Santé CNRS UMR 5160 Centre d’Investigation Clinique CHU - INSERM CIC 0001

  2. Syndrome métabolique Facteurs génétiques Facteurs d’environnement Inflammation Dysfonction endothéliale Hypertension Dyslipidémie Obésité INSULINO-RESISTANCE LIPOTOXICITE HYPERGLYCEMIE GLUCOTOXICITE DIABETE DEFICIT INSULINO-SECRETION

  3. Objectifs thérapeutiques dans le diabète de Type 2  Prévenir l’hyperglycémie diabétique  Réduire l’hyperglycémie les complications liées au diabète (UKPDS, 1998)  Réduire les dommages de l’hyperglycémie  Réduire les autres facteurs de risques

  4. PREVENIR L’HYPERGLYCEMIE DIABETIQUE

  5. REDUIRE LES DOMMAGES DE L’HYPERGLYCEMIE Inhibiteur aldose réductase Neuropathie expérimentale - Ruboxistaurin Rétinopathie - Diabetes 2005, 54, 1615-1625 - - Anti-oxydants Inhibiteur PARP

  6. SULFONYLUREAS/GLINIDES METFORMIN Pancreas Liver Insulin - Glucagon + Glucose production Plasma glucose Plasma insulin Intestine Glucose absorption + ALPHA-GLUCOSIDASE INHIBITORS Glucose utilization Insulin sensitive tissues METFORMIN THIAZOLIDINEDIONES REDUIRE L’HYPER-GLYCEMIE

  7. ACTIVATEURS AMPK Berbérine (alcaloïde végétal) Sécrétion d’insuline - Diabetes Res & Clin Pract 2005, 68S1, S22-S29

  8. GLITAZARS Muraglitazar, Tesaglitazar FIBRATES GLITAZONES Rosiglitazone Pioglitazone Trends Pharmacol Sci 2005, 26, 244-251

  9. ANTAGONISTES DES RECEPTEURS CB1 Rimonabant Prise énergétique Poids Effets centraux Adiponectine HDL-Cholestérol LDL & triglycérides Effets périphériques RIO-North America Study, NEJM, 2005, 353, 2121-2134

  10. Homéostasie glucidique Insuline Hépatocytes Myocytes & adipocytes Captation & utilisation de glucose Production de glucose + - Cellule β Activateurs pharmacologiques Modulateurs pharmacologiques Glucose Signaux physiologiques

  11. •La dysfonction cellulaire β pancréatique est un facteur déclenchant majeur du diabète de type 2 •L’activation pharmacologique de la fonction insulino-sécrétrice permet un meilleur contrôle glycémique et une réduction des complications secondaires liées au diabète (UKPDS, 1998)

  12. L’échappement thérapeutique survient avec la détérioration progressive de la fonction β cellulaire et se traduit par la perte de contrôle glycémique Cellule β FONCTION MASSE Une perte progressive de la masse cellulaireβ a été mise en évidence dans le diabète de type 2 ; elle constitue l’un des déterminants de cette baisse d’activité

  13. (%) 300 100 (min) -10 0 10 20 30 ACTION DU GLUCOSE SUR LA CELLULE β Insuline K+ Ca2+ Glucose Kir 6.2 Kir 6.2 GLUT 2 SUR1 SUR1 ∆ Exocytose Ca2+ Glucose - INITIATION Glucokinase ATP ADP ATP ADP Glycolyse Glu-6-P Voies de signalisation KATP indépendantes AMPLIFICATION RE Métabolisme oxydatif mitochondrial

  14. PHARMACOLOGIE DES CANAUX IONIQUES INITIATION OU INHIBITION DE LA SECRETION D’INSULINE

  15. SULFONYLUREES & GLINIDES - K+ Insuline Ca++ Glucose Kir 6.2 Kir 6.2 GLUT 2 SUR1 SUR1 ∆ Exocytose Ca++ Glucose - INITIATION Glucokinase ATP ADP ATP ADP Glu-6-P Voies de signalisation KATP indépendantes Glycolyse AMPLIFICATION RE Métabolisme oxydatif mitochondrial

  16. INTERACTIONS AVEC SUR1 Développements moléculaires & relations structurales Tolbutamide Gliclazide Nateglinide Mitiglinide SUR1 Sélectivité SUR1vs. SUR2A & SUR2B Glibenclamide Glimépiride Méglitinide Répaglinide Plus grande réversibilité de liaison si affinité pour un seul site

  17. INTERACTIONS AVEC SUR1 Glinides Les glinides représentent une famille de composés différenciés sur le plan structural, mais apparentés sur le plan fonctionnel aux sulfonylurées. L’originalité de leur pharmacologie réside moins dans leur mécanisme d’action (comparable à celui des sulfonylurées), que dans leur pharmacocinétique, caractérisée par la brièveté du délai et de la durée d’action. Contrôle de l’hyperglycémie postprandiale

  18. INTERACTIONS AVEC Kir6.2 ANTIMALARIQUES Quinolines ANTIBACTERIENS Fluoroquinolones ANTIARYTHMIQUES Disopyramide, cibenzoline IMIDAZOLINES Phentolamine Antazoline Midaglizole Kir 6.2 - - Moindre spécificité tissulaire de la cible par rapport à SUR1 Risque d’hypoglycémie

  19. CANAL POTASSIQUE VOLTAGE-DEPENDANT ●Large distribution tissulaire ● Existence de sous-unités modulatrices ● Action antagoniste de GLP-1 Diabetologia 2003, 46, 1046-1062

  20. OUVERTURE DES CANAUX POTASSIQUES Une voie alternative pour diminuer la charge de la cellule β et améliorer sa fonction… Diabetologia 2003, 46, 1375-1382 Diabetes 2003, 52, 2513-2518

  21. PHARMACOLOGIE DES RECEPTEURS MEMBRANAIRES AMPLIFICATION DE LA SECRETION D’INSULINE

  22. K+ Ca2+ Insuline Glucose Kir 6.2 Kir 6.2 GLUT 2 SUR1 SUR1 ∆ Exocytose ATP ADP Glucose Ca2+ - Glucokinase ATP ADP Glu-6-P Voies de signalisation KATP indépendantes Glycolyse Signalisation PKA dépendante PKC GEF / EPAC RE Signalisation PKA indépendante DAG Métabolisme oxydatif mitochondrial cAMP IP3 PLC A C + + + PIP2 GLP1 et analogues Agonistes P2Y

  23. AMPLIFICATION PAR LA VOIE DES INCRETINES • Sécrétion du GLP-1 (cellules L intestinales) en réponse à l’ingestion alimentaire • Amplification de la sécrétion d’insuline • Altération de la sécrétion de GLP-1 dans le diabète de type 2 Meal Nauck et al., Diabetologia, 1986, 29, 46-52 Toft-Nielsen et al., JCEM, 2001, 86, 3717-3723

  24. Sécrétion d'insuline gluco-dépendante Synthèse d'insuline GLP-1 Sécrétion de glucagon Vidange gastrique Appétit et prise alimentaire Régulation de l’homéostasie glucidique

  25. ANALOGUES RESISTANTS Exenatide Liraglutide CJC-1131 Albugon + GLP-1 récepteur GLP-1 (7-36) amide DPP IV - Demi-vie < 2 min INHIBITEURS DE DPP IV Vildagliptin

  26. NH2 N N b O g O 6 a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O P O- O O- O- O- 2’ 3’ HO OH ACHATP M3 P2 + + ATP Insulin Glucose Metabolism -cell AMPLIFICATION PAR LA VOIE DE L’ATP EXTRACELLULAIRE

  27. NH2 N N b O g O 6 a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P CH2 P O P O- O O- O- O- 2’ 3’ HO OH NH2 N N 6 b S a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O- O O- O- 2’ 3’ HO OH Récepteurs P2 de la cellule β Sécrétion non dépendante du glucose Conductance potassique réduite Sécrétion gluco-dépendante Conductance potassique non affectée P2X P2Y

  28. Couplage des récepteurs P2Y Mécanismes KATP indépendants impliquant la voie cAMP / PKA

  29. S (CH2)5 CH3 2-hexylthio-ATPaS NH2 N N 6 b O g O a S 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O P O- O O- O- O- 2’ 3’ HO OH NH2 N N 6 b O g O a S 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O P O- O S O- O- O- 2’ 3’ HO OH CH NH2 N N 6 b O g O a S 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O P O- O O- O- O- 2’ 3’ HO OH Première génération d’analogues Agonistes des récepteurs P2Y1 ATPaS 2-benzylthio-ATPaS

  30. Gain de puissance mais sélectivité insuffisante

  31. NH2 N N 6 b O g O a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N S * CH2 O P O P O P O- O CH3 BH3- O- O- 2’ 3’ HO OH NH2 N N 6 b O g O a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N CH2 O P O P O P O- O BH3- O- O- 2’ 3’ HO OH NH2 N N 6 b O g O a O 7 5 1 8 2 4 9 N 3 N Cl * CH2 O P O P O P O- O BH3- O- O- 2’ 3’ HO OH 2-chloro-ATPaB Deuxième génération d’analogues Agonistes des récepteurs P2Y1 2-methylthio-ATPaB * ATPaB

  32. Efficacité, puissance et sélectivité CE50 : 28,1 x 10-9 M Emax : 9 x sécrétion basale Action gluco-dépendante et sélective

  33. 2-Me-S-ATP-α-B K0.5 17,7 nM (haute affinité) 2,5 µM (faible affinité) Expression des récepteurs P2Y & paramètres de liaison Haute affinité : P2Y1 40 % ○ ATP-α-S ● 2-Me-S-ATP-α-B Isomère A 60 % Faible affinité : P2Y2 P2Y4 P2Y6 P2Y1 P2Y2 80 80 61 41 40 40 1 2 1 2 P2Y6 P2Y4 80 130 78 54 40 40 40 1 2 1 2

  34. PHARMACOLOGIE DES VOIES DE SIGNALISATION MODULATION DE LA SECRETION D’INSULINE

  35. AMP cyclique, Epac K+ Insuline Ca2+ Kir 6.2 Kir 6.2 SUR1 SUR1 ∆ Ca2+ Milrinone Analogues cAMP - + Signalisation PKA dépendante PDE3B Effets anti-insuline sur hépatocytes et adipocytes GEF/Epac Signalisation PKA indépendante cAMP AMP Problème du manque de spécificité tissulaire

  36. + PKA, PKC & imidazolines Phentolamine RX871024 INITIATION K+ - Insuline Ca2+ Kir 6.2 Kir 6.2 SUR1 SUR1 ∆ Ca2+ - + PKC - I3 imidazoline binding site Récepteur α2 adrénergique PKA + cAMP A C AMPLIFICATION BL11282 Hétérogénéité fonctionnelle des imidazolines Diabetes 2001, 50, 797-802

  37. Inhibiteurs de la Cdk5 Sulfonyurées action KATP indépendante Exocytose Ca2+ Insuline L-VDCC Exocytose J Biol Chem, 2001, 276, 34199-34205 - Ca2+ SNAP-25 Syntaxin 1A Munc-18 Ca2+ - Cdk5 SUR1L + ATP + p35 IP3 Nature Med, 2005, 11, 1104-1108

  38. PHARMACOLOGIE DU METABOLISME CELLULAIRE INITIATION ET AMPLIFICATION DE LA SECRETION D’INSULINE

  39. Glucose Science, 2003, 301, 370-373 GLUT2 Activateur allostérique RO-28 1675 + Glucose GLUCOKINASE ATP ADP CGP 37157 Glu-6-P Méthyl esters de l’acide succinique Glycolyse + Métabolisme oxydatif mitochondrial - Na+ Ca2+ Diabetes, 2003, 52, 965-973

  40. AUTRES VOIES PHARMACOLOGIQUES ACTIONS SUR LA MASSE ET LA FONCTION DES CELLULES β

  41. GLP-1 réduit l’apoptose et augmente la néogenèse Endocrinology 2003, 144, 5149-5158 J Clin Endocrinol Metab 2002, 87, 4775-4781

  42. Action anti-apoptotique et proliférative des thiazolidinediones Augmentation de la prolifération et de la masse des cellules β par la rosiglitazone Inhibition du signal pro-apoptotique NFκB par la pioglitazone Diabetes 2001, 50, 1021-1029 J Clin Endocrinol Metab 2004, 89, 5059-5066

  43. Inhibiteurs peptidiques de la formation de fibrilles à partir de h-IAPP Effet protecteur de l’activation PPARγ sur la cytotoxicité induite par h-IAPP PNAS 2006, 103, 2046-51 J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 6678-86

  44. Problématiques récurrentes… ●Pertinence de la cible au niveau cellulaire (fonction) au niveau physiopathologique (modèle intégré) ● Spécificité du mécanisme au niveau cellulaire ● Sélectivité β cellulaire de la cible Constat ! Écart considérable entre le nombre de cibles potentielles et celui des classes thérapeutiques disponibles ou en développement

  45. Remerciements Groupe de recherche en physiopathologie & pharmacologie du diabète AD Lajoix R Magous K Mezghenna C Oiry-Cuq C Paulet S Péraldi-Roux J Pochic S Rebuffat E Renard G Ribes M Tournier D Tousch E Youl V Ansquer J Azay-Milhau D Bataille JL Bessone J Bringer F Castex G Cros K Ferrare JP Gagnol F Galtier H Hani B N’Guyen A Blanc H Chevassus A Farret R Filhol R Gross C Jahannault L Lugo-Garcia M Manteghetti C Puech J Vignon Collaborations B Fischer, Bar-Ilan, Israël C Gachet, Strasbourg, France R Gomis, Barcelone, Espagne

  46. VDCC PKA Epac? Inhibition de KATP RYR/IP3-R GLP-1 PKA Epac ATP [Ca2+]i Déshydrogénases mitochondriales cAMP GLP-1 récepteur PKA Amplification de l’exocytose Epac D’après Holz, in Diabetes 2004, 53 5-13

  47. Rôle du récepteur P2Y1 dans la sécrétion d’insuline et la tolérance au glucose chez la souris P2Y1 -/-

  48. Recherche d’une action sécrétagogue des thiazolidinediones Diabetes, 2001, 50, 2598-2602 Metabolism, 2003, 52, 1393-1399

  49. Diabetes Res & Clin Pract 2005, 68S1, S22-S29

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