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Pharmacogénétique des antalgiques

Pharmacogénétique des antalgiques. Xavier Declèves Pharmacie-Pharmacologie-Toxicologie, Hôtel-Dieu INSERM U705, CNRS UMR 7157 Neuropsychopharmacologie des addictions Faculté de Pharmacie Paris Descartes. Rappels de stratégie thérapeutique des antalgiques.

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Pharmacogénétique des antalgiques

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Presentation Transcript

  1. Pharmacogénétique des antalgiques Xavier Declèves Pharmacie-Pharmacologie-Toxicologie, Hôtel-Dieu INSERM U705, CNRS UMR 7157 Neuropsychopharmacologie des addictions Faculté de Pharmacie Paris Descartes

  2. Rappels de stratégie thérapeutique des antalgiques

  3. Douleur Chronique….Question de santé publique • Europe:75 M douloureux chroniques • France: 7 M (15% de pop > 18 ans) • 4% traités par opioïdes forts • Douleur liée au cancer:3% des patients • Fort impact sur la qualité de vie Etude européenne EFIC 2003

  4. Douleur chronique et traitement • 34% des douloureux sans traitement • 20% n’ont jamais pris de traitement • 50% ont des traitements ciblés • 19% opioïdes faibles • 4% opioïdes forts Etude européenne EFIC 2003

  5. 69% Douleur forte 30% Pas de Traitement 51% Traitement Inadapté Prévalence 57% des patients atteints d’un cancer sont douloureux* * F.Larue, BMJ 1995

  6. Diagnostic • Douleur neurogène • Altération partielle ou totale du système nerveux périphérique ou central. • Douleur nociceptive • Excès de stimulation des récepteurs périphériques (traumatismes, infections, agressions chimiques, ischémiques ou inflammatoires).

  7. Caractéristiques de la douleur chronique Pics algiques prévisibles(non comptabilisés dans l’adaptation) imprévisibles (gérés par le patient) Intensité de la douleur • Douleur de fond • stable dans la durée • persistante dans le temps Temps

  8. Règles de l’OMS • Voie la plus simple • Administration à heures fixes • Prescriptions personnalisées • Ne négligeant aucun détail • Respect des paliers

  9. Palier 3 Palier 2 Opioïdes forts Douleurs sévères Morphine Fentanyl Oxycodone hydromorphone Palier1 si échec si échec Opioïdes faibles Douleurs modérées à sévères Codéine Dextropropoxyphène Tramadol poudre d’opium Non opioïdes Douleurs légères à modérées Salicylés AINS Paracétamol Acupan Paliers de l’OMS

  10. Morphiniques disponibles en France • Date de mise sur le marché: 1986 : Morphine LP 1997 : Fentanyl transdermique 1998 : Hydromorphone LP 1999 : Morphine LI 2000 : Oxycodone LP • OMS 1997 : la morphine est le traitement de référence des douleurs modérées à sévèresliées au cancer

  11. Palier 3: indications • Douleur nociceptive modérée à intense • Rotation des opioïdes • Douleur neurogène

  12. Pourquoi s’intéresser à la pharmacogénétique des opioïdes ?

  13. Relation toxicocinétique - toxicodynamique

  14. INTESTIN SNC SANG SANG Facteurs de variabilité d’ordre pharmacogénétique des opioïdes PK PD CYP450 UGT2B7 Transport et Métabolisme Cible

  15. Pourquoi s’intéresser également à la pharmacogénétique des cibles pharmacocinétiques des antalgiques opioïdes ? NB: En rouge figurent les protéines présentant des SNP fonctionnels

  16. Pharmacocogénétique des antalgiques de palier 2

  17. Métabolisme de la codéine

  18. POLYMORPHISME GENETIQUE CYP 2D6 METABOLISEURSRAPIDES CAUCASIENS: 85-90 % METABOLISEURSLENTS CAUCASIENS: 7-10 % METABOLISEURSULTRA RAPIDES CAUCASIENS: 1-7 % Debrisoquine 4 OH-Debrisoquine Metabolic ratio (log) D’après F. P. Guengerich, mol. interv., 2003

  19. SUBSTRATS DU CYP 2D6

  20. SI METABOLISEUR ULTRA-RAPIDE SI METABOLISEUR LENT CODEINE CODEINE- 6- GLUCURONIDE CODEINE CODEINE- 6- GLUCURONIDE CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 2D6 (MR) Phénotype avechyperproduction de morphine Phénotype sanscomposanteanalgésique NORCODEINE NORCODEINE CONSEQUENCES CLINIQUES DU POLYMORPHISME CYP 2D6 CODEINE CODEINE- 6- GLUCURONIDE CYP 3A4 10% CYP 2D6 (MR) NORCODEINE MORPHINE UGT2B7 MORPHINE 3- et 6- GLUCURONIDES

  21. Histoire de la maladie • Homme 62 ans • LLC • Pneumonie bilatérale, fièvre, toux • J1: Ceftriaxone, voriconazole, clarithromycine, codéine (25 mg x 3/j) • J4: détérioration conscience (glasgow 6), myosis • Naloxone 0.4mg/h: conscience normale • Biologie • Créatininémie: 182 µM • Dosage médicaments: • Codéine 114 µg/L (N: 13-75) • Morphine 80 µg/L (N: 1-4) • M6G 136 µg/L (N: 1-13) • Génotypage: • CYP2D6 ultra-rapide Gasche et al, NEJM 2004

  22. Intoxication grave chez un nouveau né Histoire de la maladie • Grossesse normale, Nouveau né RAS, Allaitement de la mère • Douleur post partum : • Codéine 120 mg/j • Paracétamol 500 mg/j • J7 léthargie, diminution prise de lait • J11: hospitalisation réa pédiatrique • J13: cyanose, mort • Médecine légale: • Aucune maladie congénitale • Analyse toxicologique: • Sang • Morphine sang 70 µg/L (N: 10-12) • Paracetamol sang : 5.9 µg/L • Mère • Génotypage • Hétérozygote CYP2D6*2x2 (UR) • UGT2B7*2: UR Koren et al, The Lancet 2007

  23. Métabolisme du tramadol CYP2D6,…. CYP3A4,…. Activité opioïde +++ Activité sérotoninergique +++ Subrahmanyam et al, 2001

  24. Pharmacogénétique du tramadol • Stamer et al, Pain 2003

  25. Modification du profil d’analgésie: rapport M1/M2

  26. Métabolisme de l’oxycodone Actif +++ Peu actif

  27. Métabolisme de l’oxycodone

  28. Métabolisme de l’oxycodone CYP2D6 O-demethylation CYP3A4/CYP3A5 N-demethylation Actif +++ Peu actif

  29. Antalgiques de palier 3

  30. Structure génomique chez l’homme du récepteur Mu des opioïdes

  31. Structure génomique chez l’homme • 2002 : • Chr 6q24-25, 90kb • 4 exons et 3 introns (Xin et al. AAPS PharmSci. 2002)

  32. Intron 2 : 773pb N-Term Exon 1 : 290 bp 97 AAs Exon 3 Extracellulaire ][ 174 AAs C-Term Intracellulaire 118 AAs 12 AAs Exon 2: 353pb Exon 4 Intron 1 : 50kb Intron 3 : 27kb

  33. Existerait un exon 18 donnant des récepteurs ressemblants à MOR1V de la souris? • Existerait un exon 18 donnant des récepteurs ressemblants à MOR1V de la souris? • Pas d’exon 8, 9 et 19 2005 2003, Exon 7 2003, Exon 15, trouvé dans le cerveau (Pan et al. Neuroscience. 2005) Cellules de neuroblastome (Pan et al. DNA Cell Biology 2005) • Protéine ressemble mMOR1G (6TM) (Pan et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003)

  34. Les polymorphismes

  35. Le polymorphisme c.A118G • Asn40Asp : suppression d’un site de N-glycosylation dans la partie extracellulaire du récepteur (conformation permettant transport du récepteur vers la membrane) mais pas de changement dans la structure tertiaire (Bond et al. PNAS 1998; Bergen et al. Mol. Psychiatry 1997) • Pas de différence d’affinité mais expression réduite de l’ARNm et de la protéine issue de l’allèle muté dans les cellules HEK293 ou CHO mais pas problème de stabilité de l’ARNm (Beyer et al. J. Neurochem. 2004, Zhang et al. J. Biol. Chem. 2005)

  36. Le RÉCEPTEUR µ DES OPIOIDES • Gène OPRM1 • SNP: A118G • Fréquence allélique: 10-15% • Asn40Asp • Suppression d’un site de N-glycosylation • 118GG : efficacité (expression ?) moindre du récepteur

  37. Le SNP A118G du gène OPRM1 (récepteur µ) influence la dose efficace de morphine(Reyes et al, Pain 2006) • Cohorte de 207 patients • Morphine 3 jours dose stable, soins palliatifs cancer • Génotypage A118G du récepteur Mu • AA (n = 166) 112 • AG (n = 36) 132 • GG (n = 5) 216 Dose de morphine (mg)

  38. Reyes et al, Pain 2006 • 207 patients • Morphine 3 jours dose stable, soins palliatifs cancer • SNP récepteur Mu (A118G) dose morphine • AA (n = 166) 112 96; 128 3 3.60 (2.6) • AG (n = 36) 132 76; 187 4 4.10 (1.8) • GG (n = 5) 216 60; 371 2 2.0 (1.2)

  39. Janicki et al, Anesth Analg 2006 • Patients • Douleur chronique cancer : n=121 • Douleur aigue post op : n=101 • SNP récepteur Mu (A118G) • Pas association génotype et douleur post op ou dose morphine

  40. Chou et al, Acta anaesthesiol Scand 2006 • Patients • Post op douleur arthroplastie du genou : n=147 • SNP récepteur Mu (A118G) • GG (n=13) : dose morphine 40.4 mg pendant 48h post op • AA (n= 74) : dose morphine 25.3 mg • AG (n= 33) : dose morphine 25.6 mg

  41. Chou et al, anesthesiology 2006 • Patients • Femme hystérectomie : n=80

  42. Coulbault et al, Clin Pharmacol Ther 2006 • Patients • Chirurgie colorectale : n=74 • SNP récepteur Mu (A118G) • GG (n=2) : dose morphine 58.5 mg/24h • AA (n= 57) : dose morphine 49.9 mh/24h (NS) • SNP P-glycoprotéine (C3435T) • Pas d’association avec dose morphine

  43. Lotsch et al, Anesthesiology 2002 • 2 patients âgés, douleur chronique, IR • Patient 1: • M6G: 1735 nM • Tolérance morphine excellente • SNP 118AA • Patient 2: • M6G: 941 nM • Tolérance morphine mauvaise (somnolence, engourdissement) • SNP 118GG

  44. La COMT: Catechol-O-MethylTransferase • SNP: Val158Met • Activité enzymatique Met/Met 3 fois plus faible que Val/Val • Fréquence allélique : 45 %

  45. Au niveau central: Emotions, douleur et génétique • Les homozygotespour l’allèle met158montrent: • diminution de la réponse opioïde  à la douleur vs homozygotes val158. • taux plus élevés de composante sensorielle, affective et un état négatif plus élevé. met158 val158 Etat basal Forme active de COMT: val158. Réduit l’activité de la dopamine, augmente l’activité des moins de douleur et de comportement douloureux Réponse à la douleur Zubieta et coll, Science 2003

  46. La mutation Met158Val influence la dose efficace de morphine(Rakvag et al, Pain 2007) 207 patients caucasiens présentant une douleur cancéreuse

  47. ATP-Binding Cassette(ABC) Major Facilitator Superfamilly(MFS) Solute Carrier (SLC) 50 % 50 % LES PROTEINES MEMBRANAIRES DE TRANSPORT « 15% des gènes humains codent 4500 protéines de transport » Paulsen, FEBS Lett., 1998 ; J. Mol. Biol., 1998

  48. 1ère époque : cancérologie (1970 - ) Phénomène MDR (Multi Drug Resistance) MDR1, P-glycoprotéine, ABCB1 Mdr1a et Mdr1b chez les rongeurs 2 ème époque : pharmacologie (1990-) Expression tissus sains (Protection et Détoxication) cavéoline La super famille des protéines ABC 49 transporteurs ATP – Binding Cassette chez l’Homme

  49. La P-GLYCOPROTÉINE INTESTIN • Transporteur d’efflux: ABC transporteurs • Gène MDR1 (ABCB1) • SNP: C3435T • Fréquence allélique 45% •  expression P-gp (Hoffmeyer et al, PNAS 2000) SANG CERVEAU

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