Véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségben és dialízis kezelésnél

1. Véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségbenés dialízis kezelésnél Dr. Árkossy Ottó orvos-igazgató FMC Szépvölgyi úti Dialízis Központ, Budapest

2. Véralvadásgátló kezelés veseelégtelenségben és dialízis kezelésnél Árkossy Ottó FMC Szépvölgyi Dialízis Központ Szent János Kórház Nephrológiai Szakrendelés Budapest

3. A VÉRALVADÁS SAJÁTOSSÁGAI VESEELÉGTELEN ÉS KRITIKUS ÁLLAPOTÚ BETEGEK ESETÉN • Az egészséges emberi szervezetben egyensúlyi állapot van a hemostasis és a vérzés között, melyet egy komplex rendszer a KOAGULÁCIÓS KASZKÁD biztosít • -plazmafehérjék • -sejtek • -endothelialis faktorok • COAGULATIO: élettani folyamat, melyet az érfal károsodása idéz elő és vérrögképződéshez vezet • THROMBOSIS: pathológiás vérrögképződési folyamat, amely az érfal sérülése, a stasis és a hypercoagulabilitas következménye • A végstádiumú vesebetegek HYPERCOAGULABILISAK , és heveny veseelégtelenség esetén is megfigyelhető, hogy a fent említett egyensúlyi folyamat felborul, DE fokozottá válik a vérzéses komplikációk előfordulása is.

4. Vázlat • Alvadási változások veseelégtelenségben • Thromboemboliak profilaxisa (hol állunk, hol kellene állnunk) • Speciális antikoaguláns lehetőségek extrakorporalis kezeléseknél

5. -az extracorporealis rendszerben a véralvadás a coagulatio irányába tolódik el, valamint a kritikus állapotú betegekben (sepsis, multi organ failure) a véralvadás jelentősen fokozódik a gyulladásos faktorok aktivációja ill. az anticoagulans rendszer downregulációja miatt. • Az aktivált monocyták és a polymorfnuclearis sejtek fokozzák a coagulatios kaszkád működését, azáltal, hogy fokozzák a szöveti faktor expresszióját és a reaktív oxigén gyökök képződését • (Heparinizáció ellenére is felléphet véralvadás az EC rendszerben , de szisztémás vérzés is kialakulhat!) • -vérzést okozhat az uraemiás thrombocyta dysfunctio, ill.a dialysis során alkalmazott véralvadásgátló szerek • Amikor a vér érintkezik az idegen felülettel az extracorporealis rendszerben , megindul a véralvadás folyamata két mechanizmus következtében: • 1: INTRINSIC ÚTVONAL (a XII-kontakt aktiváló faktor- hatására indul el) • 2: thrombocyta adhesio és aktiváció • Az extrinsic útvonalnak (VII faktor aktivációjával kezdődik, mely a szöveti thromboplastin felszabadulásától függ, és a IX és X faktorokra fejti ki a hatását) az EC rendszerben NINCS lényeges szerepe a véralvadás kialakulásában.

7. Veseelégtelenségben • Uraemiás betegekben thrombocyta dysfunctio alakul ki: megnyúlt vérzési idő jellemzi! • -csökken a thromboxan A 2 szint • -kórossá válik az intracellularis Ca ion mobilizáció • -csökken a cAMP szint • -csökkent a cGMP szint • -kórossá válik az aggregabilitás • -az EC rendszerben a thrombocyták átmeneti morfológiai változásokon mennek keresztül • -thrombocyta aktiváció létre jöhet a véralvadási kaszkád aktivációja, ill. az EC rendszer felületével történő érintkezés miatt • A thrombocyta aktiváció folyamata: • -alakbeli változás • -aggregáció • -thromboxane B2 szekréció • -alfa és dense granulumok kialakulása • -thrombocyta membrán felületének megváltozása • -thrombocyta contractio és fusio

8. Fontos • Az uraemia súlyossága NEM korrelál a vérzés kockázatával. • Az uraemiás állapotban FOKOZOTT a sensibilitás az aspirinnel szemben (NEM javasolt adni)

9. THROMBOCYTA DYSFUNCTIO PATHOGENESISE: (vérzékenységet fokozó mechanizmus) • a) uraemiás toxinok • - dialysis mellett ritkán, de normalizálódhat a vérzési idő az uraemiás toxinok szintjének csökkentésével. • - Nem az urea a fő uraemiás toxin, NINCS pozitív korreláció a CN szintje és a vérzési idő megnyúlása között • b) anaemia • anaemia esetén rheológiai tényezők játszanak szerepet a thrombocyta dysfunctio kialakulásában, • az anaemia korrekciójával a thrombocyta funkció javul • NO (endothelin derived relaxing factor) • -az endothelsejtek és a thrombocyták által termelődik, gátolja a thrombocyta aggregációt. • -uraemiában fokozódik az NO szintézis, melynek gátlásával normalizálódik a vérzési idő

10. Kezelés • -anaemia korrekció • -erythropoietin therápia: azon túl, hogy rendezi az anaemiát fokozódik a GP II b/ IIIa molekulák száma a thrombocyta membránon,javul a thrombocyta fehérjék thrombin indukálta foszforilációja- melynek következtében javul a thrombocyta funkció • -desmopressin (dDAVP)-fokozza a von Willebrand faktor felszabadulást az endotheliális raktárakból • -dialysis: az uraemiás betegek 2/3-ban részlegesen javítja a vérzési időt • -ösztrogén (estradiol therápia, iv vagy transdermalisan): a beadásást követőe első naptól hatékony, sőt a therápia felfüggesztését követően kb 1 héttel is hatékony még, hatásmechanizmusa nem pontosan tisztázott, vsz az NO szintézist gátolja- csökkenti az L-arginin képződését, amely az NO prekurzora • -cryoprecipitatum: rövid időn belül rendezi a vérzési időt (1 órán belül) hatása 4-24 órán keresztül tart)

11. HYPERCOAGULABILITÁS OKAI: • Az uraemiás állapotra jellemző a hypercoagulabilitás, a véralvadási rendszer fokozott aktivációja • -fokozott a procoagulans faktorok szintje (VII és VIII faktor) • -alacsonyabb az AT III és protein S, C szintje • -károsodott a fibrinolysis • -a dialysis egyéb endothelialis procoagulans faktorok felszabadulását idézheti elő (vWF, t-PA) • -dialysis mellett fokozott a prothrombin, thrombin-antithrombin komplex szintje, amely az anticoagulatiot gátolja

12. VTE: a mélyvénás trombózis (MVT) és a tüdőembolia (PE) közötti kapcsolat Az alsó végtagi MVT 50%-ban aszimptómás PE áll fenn1 Migráció Embolus MVT (főleg aszimptómás) található a PE-ban szenvedő betegek 80%-ban2 Trombus 1. Pesavento R et al. Minerva Cardioangiol 1997; 45: 369-375 2. Girard P et al. Chest 1999; 116: 903-908

13. A legtöbb posztoperatív és belgyógyászati VTE esetet nem ismerik fel

14. A VITAE epidemiológiai vizsgálat eredményei 1. • Évente ~ 0,7 millióMVT és 0,4 millió PE • A VTE miatti halálozás (543454) több, mint a kétszerese az összesített: • AIDS (5860) • mellrák (86831) • prosztatarák (63636) • közúti balesetek (53599) halálozásának. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

15. A VITAE epidemiológiai vizsgálat eredményei 2. • A VTE okozta halál 93%-át nem diagnosztizálják a beteg halála előtt, aminek oka: • a PE miatti hirtelen halál (34%) • a nem diagnosztizált (nem kezelt) VTE-t követő PE okozta halál (59%) • Rendelkezésre áll a hatásos gyógyszeres és mechanikai profilaxis • A VTE tromboprofilaxist nem alkalmazzák kellő mértékben Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

16. A VITAE epidemiológiai vizsgálat eredményei 3. • Európában a VTE nagy egészségügyi teher a hosszú távú morbiditás és a betegek kezelésének költségei miatt. • Az orvosok és egészségügyi törvényhozók a megfelelő profilaxis alkalmazását szélesebb körben elterjesztve, javíthatják a népegészségügyi helyzetet. • Az evidenciákon alapuló tromboprofilaxis irányelvek megvalósítását célzó stratégiákat felül kell vizsgálni és azokat a gyakorlatban alkalmazni kell. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

17. Dr. Losonczy Hajna1, Dr. Tar Attila2 és az ENDORSE magyar vizsgálói Pécsi Tudományegyetem Orvostudományi és Egészségtudományi Koordinációs Központ Klinikai Központ I. sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs1, sanofi-aventis Zrt, Budapest2 ORVOSI HETILAP 2008;149:2069-2076. Az ENDORSE vizsgálat magyarországi eredményei: az akut kórházi betegek vénás tromboembólia kockázatának és profilaxisának nemzetközi, keresztmetszeti felmérése

18. A VTE kockázatú és közülük az ACCP ajánlás szerint profilaxist kapó betegek aránya A betegek 40%-a VTE kockázatú Összesen (N= 1300) Elsődleges végpont A betegek57%-a kapottACCP ajánlott profilaxist Sebészeti ( n= 435) Belgyógyászati (n=865) Másodlagos végpont A betegek 58%-a VTE kockázatú A betegek 31%-a VTE kockázatú A betegek87%-a kapottACCP ajánlott profilaxist A betegek28%-a kapottACCP ajánlott profilaxist Losonczy H. et al Orvosi Hetilap 2008;149:2069-2076. 18

19. ENDORSE magyarországi adatok A VTE kockázatú • sebészeti betegeknek csak 13%-a nem részesült megfelelő profilaxisban, • a belgyógyászati betegeknek pedig 72%-a nem kapta meg a szükséges profilaxist ! Losonczy H. et al Orvosi Hetilap 2008;149:2069-2076.

20. Belgyógyászati tromboprofilaxis – konzisztens eredmények Vizsgálat RRR Tromboprofilaxis A VTE előfordulása a betegekben (%) MEDENOX1 63% Placebo Enoxaparin PREVENT2 45% Placebo Dalteparin ARTEMIS3 47% Placebo Fondaparinux 14,9* p< 0,001 5,5 4,9** p = 0,0015 2,8 10,5† 5.6 p = 0,029 RRR = relatív rizikócsökkenés *VTE 14 napon belül; **VTE 21 napon belül; †VTE 15 napon belül. 1. Samama MM, Cohen AT et al. N Engl J Med 1999; 341: 793-800 2. Leizorovicz A, Cohen AT et al. Circulation 2004; 110: 874-879 3. Cohen AT, Davidson B et al. BMJ 2006; 332: 325-329

21. Az enoxaparin VTE profilaxis alkalmazása Első vizsgálat • 10 felnőtt súlyos nephrosis szindrómás és trombózis rizikójú beteg (súlyos hypoalbuminaemia és /vagy a fibrinolysis károsodása és/vagy a koaguláció-inhibitorainak csökkenése) • 40 mg enoxaparint kapott legalább 3 hónapig • 3 beteg 3 hónapig, 1 beteg 6 hónapig és 6beteg 12 hónapig • Az aszimptómás trombózis szűrése Doppler UH-val az alsó végtagon és ventillációs-perfúziós szcintigráfia a beválasztáskor majd 3 havonta • Nem volt mellékhatás vagy trombózis „Pilot study” • További 55 felnőtt nephrosis szindrómás beteget választottak be • Legalább 4 hónapig kapott enoxaparint • 25 beteg (minimal-change betegség, n = 15; membranous nephropathia, n = 2; SLE n = 2; egyéb glomerulonephritis, n = 6) • Nem volt mellékhatás vagy trombózis ( 1 betegnél lokális intolerancia) • Legalább 6 hónapig kapott LMWH profilaxist (medián, 13 hó ; 6-48 hónap között). • 30 beteg (membranous nephropathia, n = 14; segmentalis glomerulosclerosis, n = 13; más nephropathia, n = 3) • Nem volt mellékhatás vagy trombózis és csontdenzitometriai eltérés az osteoporosis rizikójú betegekben. Következtetés: enoxaparin a hatásos dózisban hatásos és biztonságos a nagy VTE kockázatú nephrosis szindrómás betegekben A vérzéses szövődmények száma kevés volt. Rostoker G, et al. Nephron 1995;69:20-8.

22. Az idült vesebetegség prevalenciája időskorú betegekben az Egyesült Királyság háziorvosi ellátásban Az idült vesebetegség prevalenciája a GFR szerint • Kimutatták a szoros összefüggést a morbiditás és a funkciós károsodás között (GFR), különösen ha a GFR <45 volt • Következtetés • <60 GFR igen gyakori az idősekben • <45 GFR esetén a betegek szignifikánsan nagyobb co-morbiditással, károsodott funkcióállapottal bírnak és nagy a kockázata a potenciálisan reverzibilis szövődményeknek, mint az anaemia 1. Roderick PJ et al. Age Ageing 2008; 37:179-186.

23. Antikoagulánsok • Az LMWH-k nagyrész helyettesítette az UFH-t a VTE profilaxisában és kezdetei kezelésében • Az irányelvek nem mindig tesznek különbséget az LMWH-k hatásossága tekintetében1,2 • Az UFH főleg az endothelsejt receptorokhoz macrophagokhoz kötődve, internalizációval és depolimerizáció útján választódnak ki3 • Az LMWH-k főleg a vesén keresztül választódnak ki3 • A bioakkumuláció és a következményes vérzés kockázata fokozódik veseelégtelenség esetén • Az irányelvek dózisillesztést vagy az anti-Xa szint monitorizálását javasolják, ha a vesekárosodásban szenvedő beteg LMWH-t kap vagy UFH-val történő helyettesítését javasolják1,2,4 1. Geerts WH et al. Chest 2008; 133: 381S-453S. 2. Kearon C et al. Chest 2008; 133: 454S-545S. 3. Hirsh J et al. Chest 2008; 133: 141S-159S. 4. Az Eü.Minisztérium és az MTHT irányelve, Hivatalos Értesítő,a Magyar Közlöny. 2010.január 6.

24. A thromboembolia kockázatának csökkentése és kezelése Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve 2010. Hivatalos Értesítő, a Magyar Közlöny melléklete, 2010. január 6. 108-177.

25. Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai 1. Hivatalos Értesítő, 2010. évi első szám, 114. oldal

26. Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai 2. Hivatalos Értesítő, 2010. évi első szám, 114. oldal

27. Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai 3. Hivatalos Értesítő, 2010. évi első szám, 114. oldal

28. Az antithrombotikus megelőzés és kezelés algoritmusa, általános érvényű, legfontosabb szempontjai 4. Hivatalos Értesítő, 2010. évi első szám, 115. oldal

29. EC alvadásgátlás • Heparin • LMWH (előnyös mellékhatásprofil) Ár • Epoprostenol (prostacyclin) • Nafamostat (prostacyclin analóg, csak Japánban) • Hirudin (lepirudin) monitorozás aPTT

30. ARGATROBAN • új generációs véralvadásgátló, direkt thrombin inhibitor • veseelégtelen betegeken biztonsággal alkalmazható • fő indikációja: heparin indukálta thrombocytopenia • NINCS antidotuma • az aPTT nem jól korrelál az aktivitásával • vérzés esetén AHP-t kell adni

31. CITRAT- Calcium • folyamatosan adagolt trisodium citrát oldat adagolásával a keringő calcium ionokat megkötjük. Ca ion hiányában a véralvadási kaszkád folyamata NEM jöhet létre • fenntartó dózis: változó, 5-10 ml/h a postfilter ionizált calcium szinttől függően • monitorozás: a postfilter ionizált Ca szint 0,2-0,3 mmol/l, illetve megfelelő mennyiségű calcium adagolásával a szisztémás ionizált calcium szint 1,0-1,2 mmol/l legyen • előnye: jól adagolható, monitorozható, alacsony a vérzéses szövődmény ráta • hátránya: külön infusios pumpát, adagoló rendszert igényel • kevésbé elterjedt, kevésbé ismert • Ca mentes dialízis oldat, vagy HF

32. HEPARIN-PROTAMINELAVULT – NEM AJÁNLOTT • dialysator előtt adott heparin + a vér betegbe történő visszajuttatása előtt külön pumpával adott protamin szulfát (100 Naheparinhoz 1 mg protamin szulfát) • nem egyértelműen bizonyított, hogy adekvát védelmet biztosít a betegek számára a vérzéses komplikációk ellen • a protamin féléletideje rövidebb mint a heparine • a protaminnak a heparinhoz való titrálása időigényes és nehézkes (az ACT-t 250 sec-ra kell beállítani) • Mellékhatása: -hypotonia • -anafilaxiás reakció • -REBOUND VÉRZÉS (2-4 órával később a RES-ben felszabadul a heparin a heparin protamin komplexből, és visszajut a keringésbe