Prof. Dr. Ramazan İdilman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

1. Prof. Dr. Ramazan İdilmanAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiGastroenteroloji Bilim Dalı KRONİK HEPATİT C HCV RNA pozitif hastalar tedavi edilmeli

2. İlerleyici bir hastalık Kronik infeksiyon Primer infeksiyon Viral Klirens Kronik Hepatit C %75-85 Siroz %20 (20-30 yıl) HCC %1-4 (Sirozdan sonra her yıl) Asemptomatik %75 Semptomatik %25 %15-25 Chen ve Morgan Int J Med Sci 2006

3. Kanıt Derecelendirme

4. HCV enfeksiyonu tedavi edilmeli • Sık görülen bir enfeksiyon • 170 milyon enfekte • Kronikleşme olasılığı yüksek • %50-90 • İlerleyici hastalık • Tedavi başarı oranı yüksek • Kür şansı mevcut Strader DB et al. Hepatology 2004 Manns MP, et al. Gut 2006 Farnik H, et al. Liver International 2009

5. Tedavi edilebilir bir hastalık (A1) • Uzun süreli takip • McHutchison et al, EASL 2006 • IFN , IFN + Ribavirin • Swain et al , EASL 2007 • PEG-IFN alfa2a, PEG-IFN alfa2a + Ribavirin • Manns et al EASL 2008 • PEG-IFN alfa2b, PEG-IFN alfa2b + Ribavirin • Klinik düzelme • Histolojik düzelme

6. Tedavinin Hedefleri • Birincil • Virüs eradikasyonu • İlerlemenin durdurulması • Semptomların iyileştirilmesi • İkincil • Siroza ilerlemenin azaltılması • Dekompansasyonun önlenmesi • HSK önlenmesi

7. Hepatit C Tedavisindeki Gelişmeler HCV ‘nin Keşfi Standart IFN Monoterapisi SVR <%20 Standart IFN + RBV SVR ~%40 Peg-IFN + RBV SVR ~%66 Peg-IFN + RBV + Proteaz İnhibitörleri 1989 1991 1997 2001 2011

8. Tüm genotipler Genotip 1 Genotip 2 veya 3 Tedavi Başarı Oranı 100 PegIFN + Ribavirin tedavisi (A1) 76-82 61-79 80 60 KVY (%) 42-46 35-43 40 18-39 33-36 10-22 11-19 6-19 20 0 24 48 78 Peg-IFN IFN +ribavirin Peg-IFN +ribavirin Hafta IFN monoterapi

9. KVY etkiedenfaktörler Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010

10. HCV genotip 1 • 48 hafta Peg IFN + Ribavirin • KVY: %40-54 (A1) • Öncül faktörler • Genotip (A1) • IL28B polimorfizm (A1) • Fibrozis evresi (A1) J Hepatol 2011

11. HCV bağlı kompanse hastalığı olan tüm tedavi naïve hastalar tedavi edilmeli (A2) J Hepatol 2011

12. Yeni tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç var mı? • KVY’ı arttırmak • Tedavi süresini kısaltmak • Yan etkileri azaltmak • Zor hastaları tedavi etmek • Maliyeti azaltmak

13. TVR Klinik çalışmalar - Etkinlik sonuçları Zaman(hafta) 8 0 3 12 2 4 1 0 –1 –2 –3 Medyan değişimbaşlangıca göre (log10 HCV RNA) –4 –5 –6 –7 Non-responders to prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in PROVE3 (n=130) Relapsers after prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in PROVE3 (n=83) Null responders and partial responders to prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in roll-over (n=79) Relapsers after prior PR treatment who received T12/PR24 or T24/PR48 in roll-over Study 107 (n=28) Treatment-naïve patients who received T12/PR in PROVE1 or PROVE2 (n=338) Jacobson IM, et al.N Engl J Med 2011

14. DAA Naive Hastalarda Etkinliği Boceprevir Telaprevir SPRINT 2 ADVANCE Kwo PY et al. Lancet 2010 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011

15. HCV bağlı kompanse hastalığı olan tüm tedavi naïve hastalar tedavi edilmeli (A2) • PegIFN + Ribavirin %40-52 J Hepatol 2011

16. KVY: Öncül Faktörler Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011

17. PegIFN/RBVTedavisineCevapsız REPEAT[1] EPIC3[2] DIRECT[3] 100 100 100 80 80 80 60 60 60 SVR (%) SVR (%) SVR (%) 40 40 40 20 20 20 10.7 6.3 8.0 0 0 0 PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Nonresponders PegIFN alfa-2a/RBV for 48 Wks in PegIFN alfa-2b/RBV Nonresponders cIFN for 48 Wksin PegIFN/RBV Nonresponders Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009 Poynard T, et al. Gastroenterology 2009 Bacon BR, et al. Hepatology 2009

18. NükslerdePegIFN/RBV McHutchison et al[1] EPIC3[2] 100 100 80 80 60 60 SVR (%) SVR (%) 40 40 33 20 20 20 0 0 PegIFN alfa-2b/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Relapsers PegIFN alfa-2a/RBV for 48 Wks in PegIFN/RBV Relapsers McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010 Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009

19. DAA Tedavi Deneyimlerde Etkinliği Boceprevir Telaprevir

20. Başlangıç fibrosis düzeyiveönceki yanıta göre SVR Relaps Gösterenler Yanıtsızlar Kısmi Yanıtlılar Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) n/N= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 No, minimal or portal fibrosis Bridgingfibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridgingfibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridgingfibrosis Cirrhosis Stage Pol S, et al. Hepatology 2011 HCV RNA <25 IU/mL

21. Kür oranının yüksek • Tedavi süresinin kısa olması • Tüm genotip 1 kronik hepatit C hastalarına PI içeren 3’lü antiviral tedavi önerilmekte • Epidemiyoloji ve hastalık modellerine göre; • Karaciğer yetmezliği ve HSK’ya bağlı mortaliteyi azaltmak amacıyla tedavi ve kür olabilecek hasta sayısının arttırılması gerekir. Aliment Pharmacol Ther 2012

22. Üçlü Tedavi Dezavantajları • Hastaların %30’unun hala cevapsız olması • Yan etki profili • Uyum sorunu, • Diğer ilaçlarla etkileşim sorunu • Direnç ve sonraki tedavilerin başarısızlığı • Maliyet

23. İlaç Geliştirme Çalışmaları 2 2 NS5A Inhibitor

24. HCV G1 SVR oranları evrimi 100 80 60 40 20 0 Gelecek? • 63–79% DAA+Peg-IFN + RBV5,6 • 42–54% SVR oranı (%) Peg-IFN + RBV2–4 • 16–28% IFN + RBV1 • 2–7% IFN1 1990 2000 2011-2013 2020 McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998, Fried M, et al. N Engl J Med 2002Manns MP, et al. Lancet 2001, Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004Kwo PY et al. Lancet 2010 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011

25. Özet Olarak, • Kronik ilerleyici bir hastalık, • Üçlü tedavide başarı şansı yüksek • Yeni, “daha güçlü” tedaviler yolda • Ancak, çok sayıda hasta güncel tedavilerden faydalanabilir • HCV-RNA pozitif hastalar