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2007 年 2 月 4 日（土）　早稲田大学国際会議場　 井深大記念ホール　 双極性障害の原因

2007 年 2 月 4 日（土）　早稲田大学国際会議場　 井深大記念ホール　 双極性障害の原因. 理化学研究所　脳科学総合研究センター 精神疾患動態研究チーム 加藤 忠史. 本日のテーマ. 双極性障害の研究目標 ミトコンドリア仮説のいきさつ ミトコンドリア仮説の検証 一卵性双生児における研究 双極性障害における脳の異常とは？. 双極性障害の研究目標. 難治性患者　 →新たな治療法の開発 副作用 　　　　 →作用メカニズム解明 診断・治療の遅れ→予後悪化 →診断検査 治療反応の予測　　　 →治療反応性検査

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2007 年 2 月 4 日（土）　早稲田大学国際会議場　 井深大記念ホール　 双極性障害の原因

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Presentation Transcript

  1. 2007年2月4日（土）　早稲田大学国際会議場　井深大記念ホール　 双極性障害の原因 理化学研究所　脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チーム 加藤 忠史

  2. 本日のテーマ • 双極性障害の研究目標 • ミトコンドリア仮説のいきさつ • ミトコンドリア仮説の検証 • 一卵性双生児における研究 • 双極性障害における脳の異常とは？

  3. 双極性障害の研究目標 • 難治性患者　 →新たな治療法の開発 • 副作用 　　　　→作用メカニズム解明 • 診断・治療の遅れ→予後悪化→診断検査 • 治療反応の予測　　　 →治療反応性検査 • 偏見　　　　　　　 →病因解明、治療、検査

  4. 双極性障害の謎 • 双生児研究から遺伝子の関与が明らかなのに、原因遺伝子がつかまらない • 一晩で、全く動けないうつ状態から、一睡もせずに動き回る躁状態に、突然変わる 3) 遺伝子の組み合わせという一方向の異常が躁とうつという二方向の変化を生む 4)　リチウムという健康な人には作用しないイオンに何故か予防効果がある 5)　再発するほど次の再発が起きやすくなる

  5. 双極性障害でわかっていること 死後脳 明らかな異常なし 遺伝学 遺伝子が関係

  6. 双極性障害における遺伝子の関与

  7. 双極性障害でわかっていること 死後脳 明らかな異常なし 遺伝学 遺伝子が関係 脳画像 MRIで軽い脳梗塞の所見

  8. 双極性障害における「白質高信号」 • Dupont ら(1987)以後、12の報告で関連あり。（4つの報告は否定的） • 加齢により誰でも見られる非特異的な所見 • 虚血に対する脆弱性を反映？

  9. 双極性障害でわかっていること 遺伝学 遺伝子が関係 死後脳 明らかな異常なし 脳画像 MRIで軽い脳梗塞の所見　　　　　　　　（歳と共に誰でも増加） 血液細胞 細胞内カルシウム濃度変化

  10. 双極性障害患者の培養リンパ芽球ではカルシウム反応亢進双極性障害患者の培養リンパ芽球ではカルシウム反応亢進 • 小胞体カルシウムポンプ阻害薬(Thapsigargin)で刺激 • 患者 13名 • 対照群　11名 カルシウム濃度 (Kato T et al: Int J Neuropsychopharmacol 6: 379-89, 2003)

  11. 受容体 シナプス可塑性 分泌 細胞死 Ca2+ 小胞体 ミトコンドリア 細胞内におけるカルシウムの役割 Ca2+チャネル 受容体 細胞内外には1万倍のCa2+濃度差

  12. 双極性障害でわかっていること 遺伝学 遺伝子が関係 死後脳 明らかな異常なし 脳画像 MRIで軽い脳梗塞の所見　　　　　　　　（歳と共に誰でも増加） 血液細胞 細胞内カルシウム濃度変化 薬理学 気分安定薬の神経細胞保護作用

  13. 生理食塩水 リチウムの神経細胞死抑制効果 • ラット左中大脳動脈結紮 • リチウム16日間投与 • 脳梗塞による症状軽減 • 梗塞サイズが56%減少 リチウム Nonaka S, Chuang DM: Neuroreport 9: 2081-4, 1998

  14. 双極性障害でわかっていること 遺伝学 遺伝子が関係 死後脳 明らかな異常なし 脳画像 MRIで軽い脳梗塞の所見　　　　　　　　（歳と共に誰でも増加） 血液細胞 細胞内カルシウム濃度変化 薬理学 気分安定薬の神経細胞保護作用 双極性障害では神経細胞が死にやすい？

  15. 本日のテーマ • 双極性障害の研究目標 • ミトコンドリア仮説のいきさつ • ミトコンドリア仮説の検証 • 一卵性双生児における研究 • 双極性障害における脳の異常とは？

  16. 31P-MRS（磁気共鳴スペクトロスコピー） • 臨床用MRI装置で化学分析 • 1H、31P、7Li、19Fなどが測定可能 • 31P：　エネルギー関連物質（ATPなど）、細胞膜関連物質（イノシトールリン酸）、細胞内pH

  17. Depressive 双極性障害患者における31P-MRS 寛解期に細胞内pH低下7.00vs7.05 　躁・うつでは正常化 　未服薬患者で確認 　脳全体で見られる うつでクレアチンリン酸↓ 光刺激反応亢進 →ミトコンドリア病(CPEO)　　と同じ

  18. ミトコンドリアDNA(mtDNA) • 染色体DNAと別にミトコンドリアに多数存在 • ミトコンドリア蛋白質の一部をコード • 16kbの環状 DNA • 母系遺伝 • 体細胞変異がおきやすい • ヒトゲノムのアキレス腱 → さまざまな病気に関係？ 染色体DNA

  19. 16kb mtDNA ミトコンドリア病 mtDNA変異核遺伝子変異による二次的mtDNA変異（多重欠失） MELAS CPEO (慢性進行性外眼筋麻痺) 母系遺伝 常染色体優性（劣性）遺伝 mtDNA変異 核遺伝子変異 （ヘテロプラスミー）　　 (POLG, ANT1, Twinkle) 脳症（意識障害等） 外眼筋麻痺 うつ病、躁うつ病 双極性障害患者脳で欠失？

  20. 双極性障害のミトコンドリア仮説 　　ミトコンドリア関連核遺伝子変異・多型 mtDNA多型・変異　　　mtDNA欠失蓄積 ミトコンドリアCa2+制御障害 細胞内Ca2+シグナリング異常 シナプス可塑性の変化 双極性障害 (Kato & Kato, Bipolar Disorder 2000)

  21. 本日のテーマ • 双極性障害の研究目標 • ミトコンドリア仮説のいきさつ • ミトコンドリア仮説の検証 • 一卵性双生児における研究 • 双極性障害における脳の異常とは？

  22. 研究戦略 仮説に基づく研究　Hypothesis-Driven Approach 　・　遺伝学 　・　死後脳、患者由来培養細胞 　・　モデル動物作成 発見的手法　Heuristic Approach 　遺伝子発現解析・網羅的エピジェネティクス解析 　・　一卵性双生児不一致例 　・　死後脳

  23. 研究戦略 仮説に基づく研究　Hypothesis-Driven Approach 　・遺伝学 ・死後脳、患者由来培養細胞 ・モデル動物作成 発見的手法　Heuristic Approach 遺伝子発現解析・網羅的エピジェネティクス解析 ・一卵性双生児不一致例 　・　死後脳

  24. 双極性障害の遺伝研究 方法： SNP解析（関連研究） ほとんどの研究がこの仮説を採用 問題点： 再現性乏しい　（166遺伝子中6個のみ） 対策： 中間表現型との関連　(例：BDNF) 1) CVCD (common variant common disease)仮説 2) MRVCD (multiple rare variants common disease)仮説 方法： 　 まれな大家系の解析 動物モデル作成に有用 問題点： 表現型定義により結果が変動 対策： 　 機能障害が確実な変異に注目(例：DISC1)

  25. 双極性障害とmtDNAの研究戦略 1) CVCD仮説 2) MRVCD仮説 ・中間表現型（Ca2+）に影響する　機能的mtDNA多型の探索 ・ミトコンドリア病との関連に着目し　病的変異を探索

  26. Ca2+制御に影響するmtDNA多型の検索 mtDNAを失った細胞（ローゼロ細胞） 蛍光色素の遺伝子を導入単一細胞クローニング 35名の被験者由来の血小板 細胞融合 ハイブリッド細胞mtDNA全周配列 (Kazuno A et al, PLoS Genetics, 2006)

  27. 10398A型ではG型よりミトコンドリア内Ca2+濃度が高い10398A型ではG型よりミトコンドリア内Ca2+濃度が高い ・35名で216ヶ所の多型→ミトコンドリア　Ca2+濃度と関係する多型を探索 10398A10398G • 10398Aが双極性障害で多い傾向 (McMahon et al, 2000)- 10398Aが双極性障害と関連　(Kato et al, 2001)

  28. 身体症状を合併する双極性障害患者におけるミトコンドリアDNA解析身体症状を合併する双極性障害患者におけるミトコンドリアDNA解析 • 眼瞼下垂、筋力低下、糖尿病、脳梗塞等を伴う双極性障害患者6名を調べた • うち1名でmtDNA 3644T>C変異を発見 • Complex I活性低下、ミトコンドリア膜電位の低下を来すまれな変異 • 双極性障害: 9/621[1.4%]対照群: 1/733[0.1%]

  29. 神経細胞に異常なmtDNA合成酵素が産生される遺伝子改変マウスを作製　神経細胞に異常なmtDNA合成酵素が産生される遺伝子改変マウスを作製　 コンストラクト 組み込んだ人工遺伝子 DNA合成時にミスするよう配列を異常にした酵素の遺伝子 神経細胞のみで発現させる配列

  30. POLG変異マウスにおけるサーカディアンリズムの異常POLG変異マウスにおけるサーカディアンリズムの異常

  31. メス メスTGマウス： 通常では見られない性周期に伴う行動量変化 オスTGマウス： 抗うつ薬投与後躁転に似た行動変化 オス オスTGマウス： 全体に行動量低下 特に周期的な行動量変化なし

  32. リチウムの効果 • リチウムにより行動量の変動は改善 輪回し量のばらつき (Kasahara et al, Molecular Psychiatry, 2006)

  33. CPEO POLG: ミトコンドリアDNA合成酵素 遺伝性CPEOと気分障害の併発例

  34. 脳でミトコンドリア関連遺伝子低下(Konradi, Harvard大) 脳内乳酸蓄積 (Dagerら、Washington大) 双極性障害のミトコンドリア仮説の歩み 199295 2000 2005 2006 脳エネルギー代謝異常(Katoら) ミトコンドリア機能障害仮説を提唱（Katoら） mtDNA異常マウスが双極性障害様の行動異常 米国RepliGen社がRG2417が有効と発表 国際学会(CINP、BP）でミトコンドリアシンポジウム

  35. 本日のテーマ • 双極性障害の研究目標 • ミトコンドリア仮説のいきさつ • ミトコンドリア仮説の検証 • 一卵性双生児における研究 • 双極性障害における脳の異常とは？

  36. DNAマイクロアレイ(GeneChip) ・小さなガラスの上に短いDNA断片を配置 ・細胞からRNAを取り出して増幅し蛍光標識 ・結合したcRNAの蛍光をスキャナーで解析 ・数万の遺伝子の発現量を同時に測定

  37. 一卵性双生児間の遺伝子発現差異による双極性障害関連遺伝子の同定一卵性双生児間の遺伝子発現差異による双極性障害関連遺伝子の同定 XBP1GRP78 0.8% 健常双生児 4.0% 4.8%不一致双生児 (Kakiuchi et al, Nature Genetics 2003)

  38. XBP1の「小胞体ストレス反応」における意義 Yoshida H, Matsui T, Yamamoto A, Okada T, Mori K: Cell (2001)

  39. 小胞体ストレス反応を低下させるXBP1多型 双極性障害における小胞体ストレス反応の低下

  40. XBP1 -116C/G多型と精神疾患の関連研究

  41. 中間表現型　　　　疾患　　　 遺伝子多型　　　　中間表現型 双極性障害における小胞体ストレスに対するXBP1反応の低下とXBP1多型の影響 So et al, Biol Psychiatry (2007)

  42. ER XBP1は神経可塑性関連転写因子か？ ERストレス Unspliced form IRE1 Spliced XBP1 polyribosome mRNA 活性型転写因子 XBP1 神経可塑性関連標的遺伝子 神経可塑的変化＝蛋白合成亢進

  43. 本日のテーマ • 双極性障害の研究目標 • ミトコンドリア仮説のいきさつ • ミトコンドリア仮説の検証 • 一卵性双生児における研究 • 双極性障害における脳の異常とは？ 注：　ここから先は、今後の研究の方向性を示したもので、まだ証明されていない仮説です！

  44. 双極性障害と関連が見られた遺伝子の特異性 ミトコンドリア • POLG変異 • mtDNA 10398多型 • mtDNA 3644変異 • mtDNA 3243変異 • NDUFV2多型 小胞体 • XBP1 • WFS1 　　　　（パーキンソン病、糖尿病） 　　　　　　　　 （パーキンソン病、寿命） 　　　　　　　　（パーキンソン病、糖尿病） 　　　　　　　　（糖尿病） 　　　　　　（パーキンソン病） （糖尿病） （糖尿病） 共通のキーワード：細胞死？

  45. ミトコンドリア機能障害の意義 • ミトコンドリア糖尿病(Kadowaki: NEJM 1994)　膵臓ランゲルハンス島の過負荷? • パーキンソン病　ドーパミン産生細胞は、ドーパミン代謝、鉄により、活性酸素産生↑、細胞死に脆弱 • 双極性障害ではどのような神経系が障害されるのか？　

  46. 細胞死？ 双極性障害の経過 • 初期は8年位の病相間隔 • 病相を繰り返す毎に間隔が短くなる →急速交代型（Rapid Cycling）（年に4回以上）治療抵抗性に

  47. 共同研究者（敬称略） 滋賀医大 高橋三郎　犬伏俊郎　塩入俊樹　村下淳　濱川浩 名古屋大学　 鍋島 俊隆　野田 幸裕　毛利 彰宏　尾崎 紀夫　稲田 俊也 理研BSI 宮脇 敦史　永井 健治　吉川 武男　山田 和男 東京都老人研 田中 雅嗣 福井医大　杏林大　　信州大　　昭和大学 米田 誠　　田島 治　鷲塚 伸介　巽 雅彦 NTT病院 秋山　剛 東京大学 加藤 進昌　佐々木司　栃木衛　幸田和久　梅影　忠 　女子医大 坂元 薫　福永 貴子 帝京大 南光 進一郎 精神神経センター 功刀 浩　田所 和幸　飯嶋 良味 藤田保衛大 岩田 仲生　鈴木 竜世　北島 剛司 浜松医科大　 森 則夫三辺 義雄中村 和彦

  48. 謝辞 研究にご協力いただいた患者の皆様 Stanley Foundation Brain Bank E. Fuller Torrey Marie Webster Robert Yolken Michael Knable

  49. 謝辞（研究費） • 理化学研究所脳科学総合研究センター研究費 • 文部科学省　科学研究費 • 厚生労働省　こころの健康科学研究費 • ヒューマンサイエンス財団 • National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (NARSAD) • Stanley Foundation

  50. 理研BSI精神疾患動態研究チーム Mitochondria 　笠原和起 PhD 　窪田美恵 PhD 　宗像可枝 MD, PhD 　福家 聡　 PhD 　数野安亜 MS Maternal Behavior 黒田公美 MD, PhD Technical Staff文東美紀 PhD/石渡みずほ/亀谷瑞枝/宮内妙子/上田順子MS/磯野蕗子 ER Stress 　垣内千尋 MD 　林 朗子 MD, PhD Epigenetics 　岩本和也 PhD 　倉富剛 MS 　栃木 衛 MD

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