CPHR en progresión bioquímica. Tipo de pacientes. Enfoque oncológico .

1. CPHR en progresión bioquímica. Tipo de pacientes. Enfoque oncológico. Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Son Dureta, Palma Mallorca Guadalajara, 18 de junio de 2009

2. Temas a tratar Consideraciones generales CPHR Definición de progresión BQ en CPHR Heterogeneidad CPHR. Entidades clínicas Timing inicio de QT QT en enfermo asintomático CPHR sin metástasis

3. La supresión androgénica es el tratamiento inicial del cáncer de próstata avanzado Enfermedad andrógeno independiente (CPAI) 2ª línea hormonal : estrógenos, ketoconazol, esteroides. No impacto en supervivencia Enfermedad hormono-resistente (CPHR) : andrógeno independiente-hormono insensible QT históricamente ineficaz MP paliación dolor oseo 30% sin impacto en spv Dos fase III: Docetaxel beneficio en spv frente a MP (2004)

6. Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59.

7. Docetaxel trisemanal frente a MP: • Es seguro • Aumenta significativamente la supervivencia (18.9 vs 16.5 m) • Reduce un 24% el riesgo de muerte (95 % CI 0.62-0.94, p= 0.009) • Aumenta significativamente respuesta PSA (45 vs 32%, p=0.0005) • Aumenta significativamente respuesta dolor (35 vs 22%, p=0.01) • Mejora significativamente QoL (22 vs 13%, p=0.009) N Engl J Med 2004; 351:1502-1512

8. 21% incremento PSA como único criterio de progresión N Engl J Med 2004; 351:1502-1512

9. Criterios de progresión en CPHR Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59

10. TAX 327. Updated survival Berthold ,JCO 2008; 26: 242

14. Scher et al. J Clin Oncol 2008;26:1148-59

15. DISTINTAS SITUACIONES CLINICAS EN CPHR

16. ¿Cuándo es el mejor momento para iniciar QT?

17. A favor de la QT temprana Beneficio en otros tumores sólidos Proporción inicial de células andrógeno-independientes baja, QT podría ser más eficaz Retrasar una terapia capaz de prolongar la supervivencia y reducir el dolor ¿sería aceptable desde un punto de vista ético?

18. En contra de la QT temprana Posible inducción rápida de resistencias No diferencia en HR muerte según tratamiento en sintomáticos vs asintomáticos ¿Toxicidad justificada en paciente asintomático? Hasta la fecha no disponemos de una segunda línea demostrada y validada prospectivamente tras fallo a docetaxel

19. Segundas maniobras hormonales En un subgrupo de pacientes podrían ofrecer un beneficio similar al de la QT Tasas de descenso de PSA 20-50% con mediana de duración de respuesta 3-6 meses No han demostrado aumento en supervivencia El beneficio real de la QT se ha demostrado en pacientes que han recibido una maniobra hormonal previa

20. 260 pacientes con BAC randomizados a la progresión: • Respuesta PSA 13% vs 30% (p < 0.001) • 14% de la rama concomitante RO • SG similar en las dos ramas (16 m) Ketoconazol es activo en el momento de la retirada del antiandrógeno y es una 2ª linea HT aceptable Los pacientes con respuesta PSA ≥ 50% tenían mejor supervivencia Small, Halabi et al . 2004

21. SUPERVIVENCIA EN ESTUDIOS FASE III SEGUNDA LINEA HORMONAL Y QUIMIOTERAPIA

22. Estudio comparativo ¿2ª linea hormonal frente a QT? ECOG 1899 Pacientes con CPHR sin metástasis ketoconazol-hidrocortisona vs docetaxel-estramustina n = 590 Estudio cerrado en 2005 por pobre reclutamiento

23. ¿Debemos tratar a los pacientes asintomáticos con CPHR en progresión?

28. ¿Como definir pacientes asintomáticos de riesgo? Uso de Nomogramas

30. PSA doubling time (PSA-DT) • PSADT=[Log(2) x t]/[log(PSA final)-log(PSA inicial)] • Tiempo a la recurrencia del PSA • Nadir de PSA tras supresión androgénica

31. PSA-DT variable pronóstica más significativa de spv cancer específica

34. Los nomogramas de la era pre-docetaxel son útiles para predecir la supervivencia de un paciente y en la estratificación de estudios randomizados No están validados prospectivamente No sirven para predecir beneficio de docetaxel

35. Metástasis hepáticas • Nº localizaciones m1 (<2 vs >2) • Dolor al inicio del tto. • PS (<80 vs >80) • Tipo de progresión • Enfermedad medible • Empeoramiento GGO • Grado Gleason (<8 vs >8) • PSA-DT (<55 vs >55 días) • PSA basal ↑ • F alcalina ↑ • Hb ↓

36. Nomograma TAX 327

37. Análisis retrospectivo de la cinética PSA: Diferencia significativa en supervivencia a favor de los pacientes con PSA < 114 y PSA-DT > 55 días

38. PAPEL DE LA CINETICA DE PSA • PSA-DT marcador pronóstico relevante en distintos estadios del cáncer de próstata • Oudard et al: utilidad de PSA-DT antes de QT como surrogate marker de supervivencia en CPHR • 250 pacientes, al menos 3 determinaciones PSA tres meses antes QT, mediana spv 20 m, mediana PSA-DT al inicio 45 días • Si PSA-DT > 45 días ------spv 26 m • Si PSA-DT < 45 días ------spv 16 m • Un corto PSA-DT antes de iniciar QT se asocia con un aumento del riesgo de muerte.

39. . PAPEL DE LA CINETICA DE PSA La tasa de respuesta de PSA a la QT se correlaciona con la supervivencia y se acepta como medida del beneficio potencial para el paciente. Petrylak et al: Descenso PSA ≥ 30% en 3 meses se asocia con una reducción del riesgo de muerte J Natl Cancer Inst 2006;98:516–21.

40. ¿Qué papel tiene la QT en CPHR sin metástasis?

41. CPHR sin metástasis Uso generalizado de la terapia hormonal en estadios precoces y estrecha monitorización de niveles de PSA durante el tratamiento Una nueva categoría de pacientes: aquellos que experimentan incremento en los niveles de PSA durante el tratamiento hormonal y no tienen evidencia radiográfica de metástasis. Subgrupo de pacientes con CPAI con un pronóstico más favorable.

42. Resultados del brazo placebo de un fase III no completado • Objetivo: evaluar efectos de ácido zoledrónico para retrasar la aparición de la primera metástasis ósea en pacientes con incremento en los niveles de PSA a pesar de ADT. • n= 201 pacientes • 33% metástasis óseas en los dos primeros años • Supervivencia libre de metástasis 30 meses EVOLUCIÓN INDOLENTE Smith, JCO 2005; 23: 2918-25

44. PSA basal Velocidad PSA

45. 919 pacientes terapia hormonal al fallo PSA tras tto localy progresaban despues Velocidad PSA > 1.5 ng/ml anual es un buen surrogate endpoint de mortalidad cancer específica en pacientes con CPHR no metastático D’Amico. Journal of Urology 2005; 73:1572

46. CPHR sin metástasis El tratamiento con QT no ha demostrado alterar el curso de la historia natural del CPHR sin metástasis Pacientes no incluidos en TAX327 ni SWOG 9916 Estudio ECOG 1899 cerrado prematuramente Urgente necesidad de ensayos clínicos en este contexto (nuevos agentes con perfil de toxicidad favorable)

48. CONCLUSIONES • Evidencia firme refrenda el uso de QT con docetaxel en CPHR avanzado, menos evidencia acerca del momento en que se debe iniciar dicha terapia • Pacientes asintomáticos con lenta progresión y pacientes en progresión BQ exclusiva podrían ser candidatos a observación vs segunda línea hormonal antes del inicio de la QT • En pacientes con CPHR sin metástasis no hay un papel establecido de la QT y son necesarios ensayos clínicos en este contexto

49. CONCLUSIONES • La evaluación de la cinética PSA conjuntamente con parámetros clínicos clásicos nos ayuda a identificar pacientes con alto riesgo de deterioro a corto plazo en los que no debería retrasarse el inicio de QT • El inicio de QT debe ser consensuado con el paciente, teniendo en cuenta sus preferencias y el beneficio-riesgo esperado • Docetaxel-Prednisona en regimen trisemanal es el tratamiento estándar para pacientes sintomáticos sin excepción y pacientes en progresión objetiva clara.

50. El urólogo y el oncólogo