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Terapia antitrombotica

Terapia antitrombotica. Terapia antitrombotica. Antiaggreganti Anticoagulanti. Goodman & Gilman’s. NO. Ca 2+. Aggregazione. Prevenzione, Antiaggregazione. Terapia antitrombotica. Antiaggreganti. Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy).

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Terapia antitrombotica

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Presentation Transcript

  1. Terapia antitrombotica

  2. Terapia antitrombotica • Antiaggreganti • Anticoagulanti

  3. Goodman & Gilman’s

  4. NO

  5. Ca2+ Aggregazione Prevenzione, Antiaggregazione

  6. Terapia antitrombotica • Antiaggreganti

  7. Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy) • ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1) • Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R) • Analoghi prostaglandine, iloprost (­­AC, ­­ cAMP, solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina) • Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, ­­ adenosina circolante = ­AC, ­­­ cAMP) • Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)

  8. Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy) • Ac. acetilsalicilico, Indobufene, triflunisal (inibitori COX-1)

  9. Terapia antiaggregante(Antiplatelet therapy) • Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

  10. Asa nella terapia antiaggregante: • Dosi: 75-325 mg /die • Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato. • Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente. • Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato

  11. Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994

  12. Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994

  13. Hayden et al., Annals Internal Medicine, 2002 136: 161-172

  14. Conclusion - The current totality of evidence provides strong support for the initial finding from the Physicians' Health Study that aspirin reduces the risk of a first MI. For apparently healthy individuals whose 10-year risk of a first coronary event is 10% or greater, according to the US Preventive Services Task Force and the American Heart Association, the benefits of long-term aspirin therapy are likely to outweigh any risks. Eidelman et al., Arch Intern Med, 163, 2006-2010, 2003

  15. Indicazioni per la terapia antiaggregante • Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel) • Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel) • Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo) • Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA

  16. Effetti collaterali • Sanguinamento • Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere gastroduodenali • Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia • Clopidogrel: trombocitopenia • Dipiridamolo: flushing, cefalea

  17. Eparina • Glicosaminoglicano (mucopolissaccaride solfatato) di origine naturale • Non frazionata: 3000-30000 Da • LMWH: < 7000 Da • Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo • Attiva delle lipasi con effetto “chiarificante” del sangue • Il volume di distribuzione è minimo (~0.5 l)

  18. Goodman & Gilman’s

  19. Indicazioni terapeutiche Eparina • Onset: immediato • Durata d’azione: 3-6h • Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi 1200-1600 U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte il normale. • Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die) • Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die) • Dopo un intervento di fibrinolisi • Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi • L’effetto non è strettamente dose-dipendente. La biodisponibilità s.c. è 30%.

  20. Indicazioni terapeutiche LMWH (Eparina a basso peso Molecolare) • Onset: immediato • Durata d’azione: 3-6h • Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c. • Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare • Tromboprofilassi in chirugia • Dopo un intervento di fibrinolisi • Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.

  21. Effetti collaterali • Sanguinamento (2 – 33%) • Trombocitopenia (eparina non frazionata) • Con le LMWH si hanno meno effetti collaterali • Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.

  22. Warfarin(anticoagulante orale) • Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X) • Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale) • Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie. Antidoto: vit.K, ma poiché occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

  23. Goodman & Gilman’s

  24. The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di-g-carboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin K is converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the active form and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase. Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits the effects of vitamin K.

  25. Warfarin • L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia • La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale). • Molte molecole interferiscono con il warfarin. • Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emoraggie.

  26. Indicazioni terapeutiche Warfarin • Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare • Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione atriale • Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache • Onset: dopo almeno 24h almeno • Durata: 3-5 die

  27. Effetti collaterali warfarin • Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%). Antidoto: vit.K, ma poiché occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

  28. Effetti collaterali warfarin • L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche (il warfarin si lega per il 95-98%). • Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia • Ha un alto volume di distribuzione e non può essere somministrato nel I°trimeste di gravidanza (teratogeno)

  29. Management milestones in venous thromboembolism (VTE). • A timeline from approximately 1960 to the present indicates the seminal clinical trials that have influenced the use of emerging drugs for VTE prevention and treatment. HFS indicates hip fracture surgery; HITTS, heparin-induced thrombocytopenia thrombosis syndrome; LMWH, low-molecular-weight heparin; OA, oral anticoagulants; PE, pulmonary embolism; THR, total hip replacement; TKR, total knee replacement; and UFH, unfractionated heparin. Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

  30. Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

  31. The uses of antithrombotic therapy are evolving rapidly. However, aspirin is the current mainstay for chronic therapy and should be used (100 - 325 mg die) indefinitely in any patient who has had a coronary or cerebral thrombosis. It will reduce ischemic events by 25% or more. Patients undergoing angioplasty or stent placement should receive RheoPro/Integrilin or Aggrestat acutely, followed by 3 weeks of ticlopidine or clopidogrel.

  32. Targeted specificity of new anticoagulants • A schematic representation of coagulation cascade components with new anticoagulants labeled to show their site of action. APC indicates activated protein C; NAPc2, nematode anticoagulant peptide c2; TF, tissue factor; and TFPI, tissue factor pathway inhibitor. Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

  33. Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

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