Топольницький В.С. Львів, 21.05.2009

1. Застосування ІФН-гамма (Інгарон) у потенційних "невідповідачів" на стандартну терапію пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С. Топольницький В.С. Львів, 21.05.2009

2. Недоліки противірусної терапії ХВГС Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56% Рецидиви та NR складають ~ 45% Ефективність Потенційні "невідповідачі": Афроамериканці, ВІЛ / НСV - коінфекція, імунодефіцитні стани (екологія, онко- і гематологічні хворі),ниркова недостатність, цироз печінки в стадії декомпенсації, пацієнти з вираженим фіброзом, у котрих α – ІФН може бути недостатньо ефективним Токсичність Побічні ефекти α – ІФН і РБВ - ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями)

3. Прогнозування СВВ на основівивчення кінетики вірусного навантаження на початкових етапах лікування Прогнозування наслідків противірусного лікування Пег ІФН альфа + рибавірин - СВВ 54% -56% Оцінка РВВ 24 Оцінка РВВ 4 - 12 Припинення лікування РВВ не досягнута Модифікація лікування ПВТ Рецидиви і NR складають ~ 45% РВВ досягнута Продовження лікування

4. Наукові напрямки оптимізації контролю над HCV Поліпшення існуючих схем терапії: • Заміна ПЕГ ІФН або РБВ • Добавлення 3 -го компоненту терапії • Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію α -ІФН + РБВ • Антифібротичні препарати • Перевага надається препаратам з мінімальною кількістю побічних ефектів

5. 1. Заміна ІФНі/або РБВ

6. 2. Добавлення третього компоненту

7. 3. Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ • Добавлення ГАММА Інтерферона (тритерапія) • Подвійні дози Пег IFN • Заміна α-ІФН на Гамма-ІФН • Пег- ІФН + ІФН- Гамма + РБВ • INFERGEN Консенсунс - ІФН (Valeant Pharmaceuticals alfa 2-a+alfa 2-b) + ІФН Гамма + РБВ Терапія Пег-ІФН + Тімальфазин + РБВ α-ІФН + Гамма-ІФН + Тімальфазин + РБВ

8. 4. Антифібротичні препарати

9. 5. Токсичність α-ІФН – причина невдач в лікуванні хворих на ХГС Побічні ефекти α-ІФН: • Причина переривання лікування або зменшення дози ІФН • Ліміт використання у інших груп хворих (наприклад, у пацієнтів з аутоімунними і психічними захворюваннями) • Невдачі в лікуванні можуть бути пов'язані з порушеннями "холодового ланцюга" • Здорожчання терапії можливе з необхідністю застосування колонієстимулюючих факторів (граноцит, нейпоген)

10. Лікування пацієнтів, які не відповіли на терапію ІФН Альфа + РБВ (в Україні за умови реєстрації) • Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Peg-інтерферон альфа + рибавірином • Інтерферон-гамма (Інгарон) 500 тисяч МО + Інтерферон-альфа + рибавірин • Заміна альфа-ІФН на Гамма- ІФН 1 МЛН МО + рибавірин

11. Інтерферон гамма (Інгарон) • Основа – природний білок-цитокін. Значнозменшуєтьсяризиквиникненняалергічнихреакцій • Виробляєтьсягенноінженерним методом- безпечнийв плані можливого інфікування • Не потребує холодового ланцюга! • Добра переносність - не спричинює необхідності відміни чи зменшення дози ліків (лейкопенія) • Не потребує додаткових дорогих ліків для корекції побічних ефектів

12. Лікування ІФН - альфа може спричинити появу інтерферонорезістентних штамів віруса. 40% хворих потребує заміни ІФН - α або добавлення ІФН- Гамма Інгарон (гамма- інтерферон) - цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним і антипроліферативним ефектом • Збільшує макрофагальну активність • Має виражений антинеопластичний ефект • Стимулює імуногенез через вплив на комплекс I і II класу гістосумісності • Регулює лейкоцитарно-ендотеліальну взаємодію • Регулює ефекты клітинної проліферації і апоптозу

13. Гістологічне поліпшення фіброзу у хворих на гепатит С зі стійкою відповіддю на терапію інтерфероном. Imazeki F,Моriyamа М,Yano М,Arakawa Y,Yokosuka O,S. Nishiguchi,Omata М.Відділ внутрішньої медицини Університету Токіо, Японія (2008) • Короткострокове гістологічне поліпшення у пацієнтів з гепатитом C спостерігається більше 2-х років після закінчення терапії; довгостроковий ефект α-ІФН- терапії фіброзу печінки як і раніше неясний • МЕТА: оцінка гістологічних змін в печінці (фіброз) після α-ІФН-терапії пацієнтів з хронічним гепатитом C • ДИЗАЙН: 593 пацієнтам з хронічним гепатитом C виконана біопсія печінки • ВИСНОВОК: регрес фіброзу прямо пов'язаний з наявністю стійкої вірусологічної відповіді на терапію альфа-інтерфероном

14. Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ,Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США. Застосування ІФН-гамма призводить до сприятливого впливу на пацієнтів з гепатитом C • Оцінювалась безпечність і ефективність інтерферону-гамма у хворих з гепатитом С • 20 пацієнтів з хронічним гепатитом C, які не відповіли на попередній курс ІФН-альфа, отримували ІФН-гамма підшкірно три рази на тиждень впродовж 24 тижнів. • Біопсія печінки була проведена до початку і в кінці лікування. Гістологічні зміни в біоптаті оцінювали за шкалою Knodell, Ішак.

15. Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ,Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США. • Серед досліджуваних чоловіки складали 75% • Середній вік - 47.9 років • 18 із 20 пацієнтів завершили лікування • Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з виникненням побічних ефектів • Один пацієнт припинив лікування в зв‘язку з підвищенням aminotransferases в два рази більше, ніж початкові • В цілому було відзначено відсутність серйозних негативних явищ

16. Інтерферон-гамма для терапії фіброзу при хронічному гепатиті СMuir AJ,Rockey DC. Університет Дьюка Медичного центру, Дареме, США. • Морфометричний аналіз показав, що у шести пацієнтів (30%) відбулось абсолютне зменшення фіброзу • У 4 із 20 (20%) хворих відмічено поліпшення гістологічних (фіброз) змін • Терапія ІФН-гамма - є безпечною і добре переноситься пацієнтами з хронічним гепатитом C • Ці дані служать основою для подальшого вивчення ІФН-гамма у хворих з хронічними захворюваннями печінки і фіброзом

17. Остаточні результати двойного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження антифібротичної ефективності IFN-gamma при хронічному гепатиті С у пацієнтів з поглибленою стадією фіброзу або цирозом печінки. Pockros Дж,Jeffers L,N Afdhal,Goodman ZD,Gish RG,Reindollar R,BlattL. Відділ гастроентерології / гепатології, Scripps кlinik, Калsфорнsя, США • IFN-gamma - є цитокіном, який володіє антифібротичним, противірусним та антипроліферативним ефектом - Проведено рандомізоване двойне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому взяли участь 502 пацієнти з компенсованим цирозом (фіброз 4-6) • У більшості пацієнтів (83,6%) діагностовано цироз (Ісхак бал = 5 або 6) • 488 із цих пацієнтів отримували підшкірні ін‘єкції IFN-gamma протягом 48 тижнів • ІФН-гамма являється незалежним предиктором стабільного поліпшення фіброзу печінки • Терапія ІФН-gamma добрепереноситься • ІФН-gamma терапія може розглядатися для майбутніх досліджень у пацієнтів з меншими проявами фіброзу

18. Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК Дослідження про сприяння зниженню розвитку ГЦКу паціентів, хворих на вірусний гепатит С з цирозом печінки. Дослідження Група УДХК—56 чоловік Урсофальк в дозі 500 мг/день Група гліцеризину—56 чоловік Спостереження—3 роки Tarao et al., 2005

19. Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК Без УДХК З УДХК Ризик виникнення ГЦК, % Рік

20. Вірусний гепатит С—вплив УДХК (Урсофальк) на розвиток ГЦК Заключення: УДХК (Урсофальк) сприяє зменшенню ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми у хворих з цирозом печінки вирусної етіології (HCV) на 23%

21. Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк) Дизайн дослідження: у 20 пацієнтів з HCV проведена потрійна терапія впродовж 6 міс. Дозування УДХК—10-15 мг/кг/день Показники дослідження: - HCV RNA, - АЛТ, АСТ, ГГТП (як показники функції печінки) - Пероксиди ліпідів і глутатіон плазми крові (як показники оксидативного стресу) Наприкінці 6-го місяця ці показники знову досліджувалися.

22. Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк) Результати дослідження: -HCV RNA—зниження вірусного навантаження -АЛТ, АСТ, ГГТП-нормалізація показників -Показники оксидативного стресу (пероксиди ліпідів і глутатіону) - довготривале зниження (спостереження впродовж 12 місяців після закінчення дослідження)

23. Ефект потрійної терапії вірусного гепатиту С (ІНФ+рибавірин+УДХК (урсофальк) Заключення: Потрійна терапія ІНФ+рибавірин+УДХК (оригінальна молекула-Урсофальк) хворих з HCV довготривало знижує показники оксидативного стресу завдяки антиоксидантному ефекту гепатопротектора Урсофальк.

24. Застосування ІФН-гамма у пацієнтів, які не відповіли на попередній курс терапії α-2 ІФН + РБВ