Bon usage des glycopeptides

1. Bon usage des glycopeptides Nathalie Roch Service de Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DIU Grenoble Février 2007

2. Historique • 1954 • Mac Cornick isolement de la vancomycineAmycolatopsis orientalis • 1956 • Efficacité sur les staphylocoques péni G R • 1960 • Commercialisation • Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation • Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R • Marginalisation de la vancomycine • 1980 • Émergence SAMR • HPLC • Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR • 1978 • Isolement teicoplanineActinoplanes teichomycetus • 1988 • Commercialisation de la teicoplanine Meilleure tolérance?

3. Pourquoi? EVALUATION des PRATIQUES Résultats

4. Pertinence de la prescription des glycopeptides • Indication de glycopeptides confirmée : 77% • Meilleure pour vancomycine que pour teicoplanine (84% vs 63%)

5. Pertinence de la prescription des glycopeptides • Règles de prescription • Dose de charge 41% • Dosage plasmatique 40% • Taux plasmatique efficace 31% Des efforts à faire!

6. Intérêts? • Économique • Ecologique • Thérapeutique

7. Intérêt économique • Politique de maîtrise des dépenses de santé • Maîtrise des dépenses en anti infectieux • Maîtrise de la consommation en glycopeptides • Vancomycine moins chère que teicoplanine • Formation médicale continue • Bonnes pratiques • Commission des Anti Infectieux ++++

8. Intérêt écologique • Utilisation des glycopeptides  impact sur l’écologie microbienne • Sélection de mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides • Ex. • VRE Entérocoque résistant à la vancomycine • Staphylocoque coagulase négative de sensibilité diminuée aux glycopeptides • VISA Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine • VRSAStaphylococcus aureus résistant à la vancomycine

9. Intérêt écologique • Risque de problème de santé publique en milieu hospitalier à l’avenir • Comment traiter ce type d’infection? • Comment les prévenir? • Développement de nouvelles molécules • Pour pouvoir traiter ce type d’infection • Pour envisager d’autres traitements actifs sur le SAMR • Afin de limiter l’usage des glycopeptides • Et de diminuer la pression de sélection antibiotique

10. Quinupristine-dalfopristine Synercid® Synergistines Streptogramines A et B Activité erm gène indépendante Actif sur MLSB+ (≈ 100% SAMR hospitaliers) mais bactéricidie - ↑ que sur MLSB- 7,5 mg/kg/8heures (poso↑) + ß-lactamines = ↑ activité sur SAMR Thrombose au site d’injection  VVC In vitro Synergie 0 avec glycopeptides Synergie + avec ß-lactamines, RP, FQ Linezolide Zyvoxid® Oxazolidinones Pas de R croisée avec les autres inhibiteurs de la synthèse protéique Actifs sur les cocci G+ R Bactériostatique  à éviter dans les infections sévères, telles que les EI IV = PO Effets secondaires Hématotoxicité Neuropathie Acidose métabolique Alternatives à la vancomycine Efficacité équivalente dans les infections à S. aureus Pneumopathies nosocomiales. Infections peau et tissus mous (sauf IOA car pas de données suffisantes) Action / ribosome Déjà des cas décrits de sélection de mutants R sous ttt…

11. Autres Lipopeptide cyclique anionique Synthèse peptidoglycane T1/2 = 8h Toxicité osseuse et musculaire Actif sur SAMR IV 1 x / jour FDA Infections des tissus mous Daptomycine

12. Nouveaux glycopeptides Lipoglycopeptide 1 x / semaine 1 g J1 500 mg J8 Infections de la peau et des tissus mous Efficacité équivalente au linezolide Dalbavancine

14. Intérêt écologique • Prévention des infections à mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides • Isolement des patients porteurs • Mécanisme de résistance = mécanisme acquis par transmission croisée des gènes de résistances intra espèces et inter espèces • Précautions standards +++ • Diminution de la pression de sélection • Connaissance des règles de prescription d’un glycopeptide • Connaissance des indications (et des non-indications), de la pharmacocinétique et de la pharmocodynamie de ces molécules • = bon usage de l’antibiotique • FMC +++

16. Intérêt thérapeutique • Bon usage des glycopeptides • Connaissances • Des indications • Des non-indications ++ • Des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques • Des effets secondaires • Optimisation du traitement anti infectieux +++ • Meilleure prise en charge de l’infection • Meilleure prise en charge du patient

17. ExempleCritères de choix d’un antistaphylococcique • Site infecté • Endovasculaire • Matériel étranger • Méninges • Os CMI Bactéricidie Inoculum • Diffusion • Tissulaire • Intracellulaire Infection Antibiotique Méti-S / méti-R Biodisponibilité orale Antibiothérapie • Espèce de staphylocoque • S. aureus • SCN • Risque de sélection • de mutants R • FQ • Fosfomycine • Acide fucidique • Rifampicine Patient • Terrain • Allergie • Hépatite • Insuffisance rénale • Atteinte hématologique Compliance -Adhérence -Observance -Suivi

18. Connaissances requises pour un bon usage des glycopeptides • Structure • Mécanisme d’action • Pharmacocinétique • Effets indésirables • Résistances • Associations • Spectre d’activité • Indications • Posologie et mode d’administration

19. Structure Paroi des bactéries Gram - • Volumineuses molécules • Haut poids moléculaire • Vancomycine 1450 daltons • Teicoplanine 1890 daltons • Inactivité sur les G- • porines –  peptidoglycane - • Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ • Solubilité • Vancomycine hydrosoluble • Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

21. Structure • Volumineuses molécules • Haut poids moléculaire • Vancomycine 1450 daltons • Teicoplanine 1890 daltons • Inactivité sur les G- • porines –  peptidoglycane - • Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ • Solubilité • Vancomycine hydrosoluble • Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

22. Mécanisme d’action • 3 mécanismes d’action différents • Mécanisme principal • Inhibition de la synthèse du peptidoglycane • 2 autres mécanismes décrits pour la vancomycine • Inhibition de la synthèse d’ARN • Altération de la perméabilité membranaire • Bactéricidie • Lente 24-48h • Temps dépendante • CMI 0,5-4 mg/l

23. Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

25. Spectre d’activité : Gram +

26. Pharmacocinétique • Glycopeptides PO pas d’absorption • Élimination par filtration glomérulaire • Adaptation à la fonction rénale • Teicoplanine serait moins néphrotoxique • Éviter association avec néphrotoxiques • Surveillance rein ++ et taux ++ • Fixation protéique • Vancomycine 50% • Teicoplanine 90% • ! Hypoalbuminémie • Surveillance taux ++

27. Pharmacocinétique • Demi-vie • Vancomycine 6 h (3-12h) • + courte NN, NRS, vieillards, obèse • + longue, avec volume de distribution + élevé patients de réanimation • Pouvoir bactéricide du sérum reste plus longtemps élevé sur 24 h avec la perfusion IV continue • Surveillance taux ++ • Intérêt ++ de la perfusion IV continue dans certaines indications (type d’infection à traiter, type de patients) • Teicoplanine > 20h (70-100h) • Intérêt en ambulatoire ++ • Biodisponibilité teicoplanine IM = 90%

28. Pharmacocinétique • Diffusion • Excellente • Tissu cardiaque • Pulmonaire • Digestif • Sinus • LCR • Vancomycine +++ • Dose dépendante • Fonction du degré d’inflammation des méninges • Posologies élevées • Surveillance des taux sang + LCR • Intérêt de la perfusion de vancomycine IV en continue

29. SCN –MR  vanco EI streptocoques  teico

30. INDICATIONS des GLYCOPEPTIDES • Infection à staphylocoques • Une alternative thérapeutique si allergie aux bétalactamines • Ou si staphylococcus aureus ou coagulase négative résistant à méticilline • Infection à streptocoques • Une alternative thérapeutique si allergie aux béta-lactamines • Ou si entérocoque, pneumocoque ou autre streptocoque résistant à pénicilline • Ou si méningite à pneumocoque grave ou dans un contexte de risque de sensibilité diminuée à la pénicilline

31. INDICATIONS • Agranulocytose fébrile : si forte suspicion d’infection à staphylocoque ou à J3 d’un échec de traitement par béta-lactamines + aminosides • Endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines ou si germe résistant • Prophylaxie de l’endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines • Prophylaxie des infections post-opératoires à bactéries gram+ : • en cas d’allergie aux béta-lactamines , • Uniquement pour chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire, en neurochirurgie • et/ou, colonisation à SARM • Colite pseudo-membraneuse : en cas d’inefficacité du métronidazole uniquement, par voie orale sur avis spécialisé • Traitement local des infections de cathéters :cathéter de dialyse péritonéale, d’hémodialyse, de chambre implantable

32. Antibiotiques actifs sur le SAMS En première intention Sauf contre-indication Pénicilline antistaphylococcique + gentamicine

33. Effets indésirables • Phlébite au niveau du site d’injection • Vancomycine 13%  discuter VVC • Réactions anaphylactoides • Red man syndrome • Érythème cou, partie supérieure du tronc • Angoisse, prurit • Surtout avec la vancomycine • Néphrotoxicité • Surtout si traitement prolongé • Serait moindre avec la teicoplanine • Avec la vancomycine, toxicité rénale surtout si associée aux aminosides • Ototoxicité réversible • Concentration dépendante, rare si taux < 30 mg/l • Neutropénie réversible • Surtout avec la vancomycine, 2%

34. Résistances • Peu de résistances se sont développées après 40 ans d’utilisation • Oui.. mais elles existent! • Décrites d’abord in vitro • Chez des entérocoques • Et ensuite chez des staphylocoques • Mécanismes très élaborés qui diffèrent d’une espèce à l’autre • Puis description de cas d’infections • Problème de santé publique en médecine hospitalière • Surtout pour les entérocoques • Compréhension de la résistance • Compréhension des règles de prescription des glycopeptides

35. Valeurs critiques • Identiques pour • vancomycine • teicoplanine • CMI ≤ 4 mg/l S • CMI > 4 et ≤ 16 mg/l I • CMI ≥ 32 mg/l R

36. Résistance chez les entérocoques

37. Résistance chez les staphylocoques VISA S. aureus intermédiaire à la vancomycine • CMI vancomycine 8-32 mg/l • 1997 • Modification de la cible • Mutation chromosomique au niveau des gènes de construction du peptidoglycane • Augmentation de la synthèse de PLP2 et de précurseurs monomériques de la muréine • Diminution de la réticulation du peptidoglycane • Nombre élevé de précurseurs D-ala-D-ala en liberté dans le peptidoglycane • = leurres pour les glycopeptides, trappés avant d’atteindre leur cible • Expression d’une protéine cytoplasmique ou membranaire de 35 kDa • Bas niveau de résistance • Résistance hétérogène • difficulté à la mettre en évidence  collaboration microbiologiste++ • Cause d’échec de traitement

38. Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

40. Résistance chez les staphylocoques VRSA S. aureus résistant à la vancomycine • CMI vanco > 32 mg/l • 2002 • Modification de la cible: D-ala-D-lactate => ↓ affinité glycopeptides • Gènes • Tn1546 // phénotype de R vanA ++++ • Tn1547 // phénotype de R vanH • Support chromosomique • Transmissibilité / transposons (élément mobiles) • Profil vanA chez Enterococcus (faecium +++) Risque de transmission de vanA Enterococcus  Staphylococcus Pression antibiotique = utilisation des glycopeptides Eviter de sélectionner des mutants I/R vanco Chez Staphylococcus et Enterococcus ++

41. Résistance chez les staphylocoques • Pour les staphylocoques coagulase négative • Résistance décrite avant la résistance chez S. aureus • S. épidermidis et S. haemolyticus • 1987 • Possibilité de diminution de sensibilité ou de résistance à la teicoplanine avec une sensibilité conservée à la vancomycine • Vanco S et teico I/R • Vanco S, mais CMI tout de même plus élevée que si la souche était teico S • En cas de suspiçion de sepsis à SCN méti-R • prescription en première intention de vancomycine en attendant l’antibiogramme et la sensibilité aux glycopeptides • Pour obtenir des taux vanco >>> CMI • Posologies adaptées ++ • Surveillance des taux ++

42. Prévention de la résistance Antibiotique Risque de sélection de mutants R Efficacité MPC Concentration qui Prévient la sélection de Mutants R In situ 2 à 4 x la CMI Pic = 8 x CMI AUC > 100 Antibiothérapie = posologie +++

44. POSOLOGIES

45. POSOLOGIES

46. Posologies et mode d’administration • Vancomycine • À perfuser seule car incompatibilité avec de nombreux médicaments • IV continue • Tendance actuelle à préférer ce mode d’administration • Meilleure efficacité? • Augmente le temps de contact entre l’ATB et les bactéries à des concentrations supérieures à la CMI • Avec des taux élevés stables dans le temps (plateaux) sans majoration des effets indésirables

47. SURVEILLANCE Dosage : après 48h et ensuite au moins une fois par semaine TAUX ++++++ « Résiduels » pour teico ou vanco discontinue « Plateaux » pour vanco continue NFP avec formule créatinine

48. Intérêt des associations d’antibiotiques • Synergie sur l’effet bactéricide • Prévention de l’émergence de mutants résistants • Autres intérêts • Réduire la durée du traitement • Améliorer l’effet antibactérien en profitant des propriétés de diffusion de chaque antibiotique • Diffusion intracellulaire • Infections sur matériel étranger • Infection endovasculaire

49. BactéricidieSynergie, antagonisme, indifférence Effet synergique sur la bactéricidie Surtout recherché dans le traitement des infections sévères

50. SAMR souvent multirésistance Gentamicine (réapparition de genta-S) Fluoroquinolones Rifampicine Acide fucidique Fosfomycine Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de l’association de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités d’associations limitées + acide fucidique in vitro résultats variables + FQ Association possible peu documentée + gentamicine Association synergique ↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine + RP Association variable in vitro In vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP + fosfomycine Association synergique SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides