IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE

1. Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Edoardo Spina

2. Epidemiologia del disturbo bipolare • Disturbo bipolare I: prevalenza 0.8-1.6% • Disturbi dello spettro bipolare: prevalenza 3-6.5% • Il 30% dei pazienti con sintomi depressivi può avere un disturbo bipolare

3. Episodi affettivi • depressivi • maniacali • ipomaniacali • misti DSM-IV, 1994

4. Il sinusoide umorale MANIA Allucinazioni Deliri Ridotto bisogno di sonno Euforia Iperattività Senso di colpa Insonnia precoce Depressione Ansia DEPRESSIONE

5. I sottotipi del disturbo bipolare • Disturbo bipolare di tipo I • Disturbo bipolare di tipo II • Disturbo ciclotimico • Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

6. Neurobiologia del disturbo bipolare • Fattori genetici • Alterazioni biochimiche o neurochimiche • Alterazioni morfologiche o strutturali • Alterazioni funzionali

7. Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare • Litio • Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato • Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina • Antidepressivi

8. Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ? • Definizione ideale: • Efficace nella fase maniacale • Efficace nella fase depressiva • Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) • Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o rapid cycling • Definizioni pratiche: • restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare • ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

9. Litio nel disturbo bipolare Fase maniacale • Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia • Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati Fase depressiva • Efficacia variabile dal 35 all’80% dei pazienti, può essere utilizzato da solo o in associazione con antidepressivi; latenza d’azione fino ad 8 settimane Profilassi • Efficacia documentata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo; il tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con litio e dell’81% in quelli trattati con placebo

10. Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare • Elevato rischio di ricaduta alla sospensione • Refrattarietà alla ripresa del trattamento • Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) • Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling • Effetti indesiderati • Interazioni farmacologiche

11. Carbamazepina nel disturbo bipolare Fase maniacale • Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica • Può rappresentare un’alternativa al litio ed agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati Fase depressiva • Efficacia poco documentata Profilassi • Efficacia generalmente minore rispetto al litio • Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare o con un decorso a cicli rapidi

12. Valproato nel disturbo bipolare Fase maniacale • Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica e nel trattamento degli stati misti e dei pazienti con cicli rapidi • Farmaco di prima scelta nella mania disforica, può rappresentare un’alternativa al litio in pazienti con mania classica che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato Fase depressiva • Efficacia poco documentata Profilassi • Efficacia sostanzialmente sovrapponibile al litio • Può essere usato in alternativa al litio nei pazienti che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato • Può essere associato al litio nei pazienti che non rispondono o rispondono parzialmente a questo farmaco, compresi i rapid cyclers

13. Lamotrigina nel disturbo bipolare • efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive • favorevole profilo di tollerabilità • basso potenziale di interazioni farmacologiche

14. Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare

15. Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare Antipscotici tradizionali • effetti extrapiramidali • aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive Antidepressivi • viraggio maniacale switching • precipitazione di un decorso a cicli rapidi

16. Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare Razionale farmacologico

17. Amisulpride Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone Antipsicotici di seconda generazione

18. Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

19. Nuovi antipsicotici: classificazione farmacodinamica M1 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina α1 SDA Risperidone Ziprasidone α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 D3 5-HT6 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

20. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) • Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 • Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali • Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori • Agonismo parziale dei recettori D2 • Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

21. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

22. Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici DA 5HT

23. Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazionedei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina DA 5HT

24. DA 5HT Corteccia prefrontale Gangli della base Miglioramento dei sintomi cognitivi Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazionedei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentanoil rilascio di dopaminabloccando i recettori 5-HT2A

25. Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici • Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) • Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

26. Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001 Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis Kapur and Seeman “All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more quickly than others”

27. Legame degli antipsicotici ai recettori D2 Seeman e Tallerico, 1998

28. Studi di neuroimaging (PET e SPECT) Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina: • occupazione transitoria dei recettori D2 striatali • affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2 • emivita di occupazione recettoriale: D2 : 10 ore 5HT2 : 27 ore • occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

29. n=4 n=4 n=3 n=1 Dose di quetiapina: occupazione D2 / occupazione 5HT2 Serotonin 5HT2 [Frontal cortex] 80 % Receptor occupancy PET 70 60 50 Dopamine D2 [Putamen] 40 n=4 30 n=3 20 10 0 n=1 n=2 -10 -20 300 450 600 750 150 Quetiapine dose (mg/day) Gefvert et al, 2001

30. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

31. Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti. Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia.

32. Fase acuta maniacale

33. Mania Bipolare ElevatedMood Mania Threshold Severity Major Depression Threshold DepressedMood Manning et al., 2002

34. Efficacia antimaniacale: YMRS  12 alla fine dello studio p=.012 Olanzapina (5-20 mg/die) 90 p=.624 Valproato (500-250 mg/die) 78.6% 80 Aloperidolo (3-15 mg/die) 65.8% n=220 p=.039 70 Olz + Li o VPA 57.7% n=114 55.7% Monoterapia: Li o VPA 60 47.2% n=234 n=219 50 Percentuale di Pazienti in remissione n=125 34.1% 40 n=123 30 20 10 0 vs Valproato 3 sett vs Aloperidolo 6 sett Coterapia vs Monoterapia 6 sett Tohen et al., 2002

35. Quetiapina nella mania bipolare Vieta et al., 2005

36. Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate Vieta et al., 2005

37. Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate Sachs et al., 2004

38. Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale • Antipsicotici tradizionali - Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico • Antipsicotici atipici • Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico • Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale

39. Fase acuta depressiva

40. Depressione Bipolare ElevatedMood Mania Threshold Severity Major Depression Threshold DepressedMood Manning et al., 2002

41. placebo solo OLZ OLZ+FLX Arch. Gen. Psychiatry 2003 Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. • N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane  OLZ (5 -20 mg/die) vs. OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs. Placebo P<.02

42. Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I

43. Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I • Effetti indesiderati • secchezza delle fauci • sedazione • sonnolenza • vertigine • stipsi Calabrese et al., 2005

44. Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER II Thase et al., 2006

45. 20 ottobre 2006 La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare • …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dall’FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare… • …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione… • …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione dell’uso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

46. Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antidepressiva • Antipsicotici tradizionali Nessun effetto antidepressivo - Possibile depressione per eccessivo blocco D2 • Antipsicotici atipici Effetto antidepressivo - Blocco 5HT2A - Agonismo parziale 5HT1A - Aumento dei livelli di NA e DA nella corteccia prefrontale

47. Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il release della DA principalmente nello striato e nella corteccia 5HT2A Presente nella corteccia aumenta il release della DA corticale 5HT1A

48. DA 5HT Corteccia prefrontale Gangli della base Miglioramento dei sintomi cognitivi Minore incidenza di EPS Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazionedei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentanoil rilascio di dopaminabloccando i recettori 5-HT2A

49. 1000 1000 1000 100 100 100 10 10 10 Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) 1 1 1 0.1 0.1 0.1 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT 1000 1000 Binding 100 100 Functional Activity Receptor Affinities Receptor Affinities 10 10 ((1/Ki) x 100) ((1/Ki) x 100) 1 1 0.1 0.1 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Affinità dei nuovi antipsicotici nei confronti dei recettori serotoninerigici 5HT2A e dopaminergici D2 Individual Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone Aripiprazole‡ Schmidt et al 2001; ‡Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2004

50. Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici • Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche • Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT • Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi • L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti Potenziamento selettivo del rilascio corticale di DA rispetto allo striato con possibile ed aumento del rilascio prefrontale di NA e 5-HT Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi