Traitement des néphropathies lupiques en 2010

1. Traitement des néphropathies lupiques en 2010 Pr Eric DAUGAS Hôpital Bichat Université Paris 7 INSERM U699

2. Types d’atteinte rénale • 1. Néphropathies glomérulaires +++ • 2. Néphropathie interstitielle • 3. Néphropathies vasculaires

3. Prévalence # 40% > 50% = III ou IV Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

4. Néphropathie lupique sévèreavant 1970 • Survie à 5 ans = 25%! Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

5. Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000Importance de l’atteinte rénale Cervera R Medicine 2003; 82; 299

6. Déterminants du pronostic rénal • CLINIQUE • Diagnostic tardif => dépistage++++ • Age début: > 55 ans ou enfance, ↑ créatininémie, • Nb critères ARA, Race noire • Réponse initiale au tt: rémission • Rechutes…. • BIOLOGIE : Anémie, Thrombopénie,↓ C4, anti DNA

7. Amélioration du pronostic : diagnostic précoce ou traitement? FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

8. Traitement des glomérulonéphrites prolifératives actives ISN/RPS 2003: III ou IV A +/-C +/-V

9. Mortalité à long terme => toxicité • Lupus 28.9% • Infections 28.9% • Thromboses 26.7% • Cancers 6.7% • Autres 26.6% Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

10. Aménorrhée Boumpas et al Ann Int Med 1993

11. Objectifs néphrologiques du traitement • Rémission rapide • Prévenir les rechutes • Limiter la toxicité • Prévenir l’insuffisance rénale chronique • Réduire la mortalité

12. Schéma princeps=Donadiopuis« NIH »

13. CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdespour prévention des rechutes Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

14. CYC IV + Stéroïdes? >= 4 ans Différence après 6 ans Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

15. Référence = CYC IV + Stéroïdes Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois MP Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

16. EntretienRéduction risque de rechute avec CY-L Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

17. Affinement 1Supprimer le cyclophosphamide en entretien

18. Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

19. Entretien Contreras NEJMed 2004; 350: 971

20. MAINTAINF Houssiau; ACR octobre 2009 • Supériorité dumycophénolate mofétil sur l’azathioprine pour le maintien de la rémission des néphropathies lupiques prolifératives? • Etude randomisée, ouverte. • 105 patients la plupart caucasiens. Tous avaient une néphropathie proliférative de classe III, IV ou Vc ou d traitée selon le schéma Euro-Lupus. • Les patients étaient ensuite randomisés pour recevoir soit l’azathioprine à la dose de 2 mg/kg ou le MMF à la dose de 2 g/j à la semaine 12 pour une période totale de 60 mois. • L’objectif principal était le temps écoulé jusqu’à la 1ère rechute rénale. • Vingt-quatre patients sont sortis d’étude essentiellement pour un souhait de grossesse (n = 10, 2 du groupe AZA et 8 du groupe MMF) ou pour toxicité (5 du groupe AZA et 2 du groupe MMF). • Une poussée rénale a été observée chez 13 patients du groupe AZA et 9 du groupe MMF.

22. Affinement 2Réduire le cyclophosphamide

23. EUROLUPUS 85% caucasiens 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g Entretien = AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

24. EUROLUPUS

25. EUROLUPUS

26. Affinement 3Supprimer le cyclophosphamide:L’azathioprine?

27. Stéroïdes IV et PO faible AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans CY-L relais Stéroïdes PO seulement AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Azathioprine en induction? Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

28. Azathioprine en induction? Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

29. CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

30. Affinement 4Supprimer le cyclophosphamide:Le MMF?

31. MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219- 56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50%

32. MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219- Analyse en intention de traiter p = 0.009 % 37/71 p = NS p = 0.005 21/69 21/71 17/69 16/71 4/69

33. MMF Aspreva Lupus Management Study INDUCTION 6 months Response? R1 Randomise CYC Appel G JASN 2009, 20: 1103-

34. INDUCTION 6 months MAINTENANCE Up to 3 years MMF MMF Response? Yes R2 R1 Re-randomise Randomise AZA CYC No Exit study Aspreva Lupus Management Study Maintain

35. Utilisation duRituximabau cours du Lupus Systémique

37. LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo • 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil) • traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute • Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB) • Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle répétées à 6 mois • Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

38. Mars 2009 • LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response. • A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan. • leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm).

39. Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité • En plus des stéroïdes • « Eurolupus » + entretien • Si facteur de gravité « NIH » + entretien • Si CYC non souhaité: alternative = MMF + stéroïdes en attaque • 3e intention Rituximab en attaque, en entretien? • ++++ traitements associés dont HCQ

40. MERCI