BOURGOGNE Team 2 Groupe escargot BOUILLER k vin DARGENT Auguste VERNIER Nathalie

1. Bibliographie BOURGOGNE Team 2Groupe escargotBOUILLER k�vinDARGENT AugusteVERNIER Nathalie

2. Bibliographie Hypergammapathie polyclonale

3. Hypergammaglobulin�mie = Production accrue d�Ig par les plasmocytes Soit monoclonale : MGUS, myelome, amylose, waldenstrom, sd lymphoproliferatif Soit polyclonale INTRODUCTION

4. Electrophor�se des Prot�ines Plasmatiques. DIAGNOSTIC

5. Patient de 72 ans Depuis 3 mois : Douleurs rachis dorsale d�augmentation progressive Asth�nie Sueurs nocturnes Hypergammaglobulin�mie polyclonale 33g/L An�mie (Hb=11,9) Diagnostic le plus probable ? Cas clinique

6. Mais : Pr�sence d�une hypergamma POLYCLONALE L�examen clinique retrouve des ADP superficielles multiples. TDM abdomino pelvien : Ad�nopathies inguinales et r�tro p�riton�ales avec compression du corps de D10

7. Biopsie ad�nopathie inguinale: ? LMNH

8. CAUSES

10. Patient de 28 ans, Douleurs abdominales, hyperthermie, ict�re Arthralgies, purpura des membres inf�rieurs C4 abaiss�, FR +, hypergamma polyclonale Diagnostic ? Cas clinique 1

11. Patient de 28 ans, Douleurs abdominales, hyperthermie, ict�re Arthralgies, purpura des membres inf�rieurs C4 abaiss�, FR +, hypergamma polyclonale Diagnostic ? ==> Cryoglobulin�mie compliquant une probable h�patite C Cas clinique 1

12. 48% HEPATIQUE

13. H�patite auto immune (30%) : 80% h�patites auto immunes ont une hypergamma polyclonale, corr�l� au degr� d�activit� de la maladie. H�patite virale (18%) : 98% VHC Cirrhose biliaire primitive (17%) H�patopathie alcoolique (12%) Cholangite scl�rosante primitive (8%) Maladies h�patiques

14. Homme de 53 ans Infiltration scl�reuse (scleroderma-like) des membres, �volution rapidement progressive, extr�mit�s et visage �pargn�s D�but apr�s un exercice physique inhabituel Limitation fonctionnelle des articulations Hyper�osinophilie sanguine Hypergammaglobulin�mie polyclonale� (41g/l) Cas clinique 2

16. Syndrome de Shulman ou fasciite � �osinophiles R�f�rence: Diffuse fasciitis with hypergammaglobulinemia and eosinophilia: a new syndrome? J Rheumatol. 1974 Oct;11(5):569-70. Shulman LE

17. 27% CONNECTIVITES

18. Syndrome de Gougerot Sjogren +++(44%) Polyarthrite Rhumato�de : 37% hypergamma polyclonale, corr�l�e � l�activit� de la maladie Lupus : 58% Hypergamma, corr�l� � l�activit� de la maladie Connectivites mixtes Spondylarthrite ankylosante : Hypergamma = facteur de mauvais pronostic => Hypergammaglobulin�mie polyclonale n�apporte pas d�aide diagnostique pour diff�rencier les connectivites Connectivites

19. Homme de 70 ans Eruption cutan�e maculopapuleuse, prurigineuse, du tronc. AEG depuis 2 mois, rapidement progressive (amaigrissement ++) Ad�nopathies axillaires bilat�rales An�mie, thrombop�nie Hypergamma polyclonale Cas clinique 3

20. Biopsie ganglionnaire: ==> Lymphad�nopathie angio-immunoblastique (LAI) =>S�cr�tion d�IL6 par le clone lymphocytaire induisant l�hypergammaglobulin�mie Hum Pathol. 1993 Pathogenic significance of interleukin-6 in angioimmunoblastic lymphadenopathy-type T-cell lymphoma. Hsu SM et al

21. 4% HEMATOLOGIQUE

22. Sd lymphoproliferatif : Lymphomes B et T Sd my�lodysplasique : 33% ont une hyper gammapolyclonale 66% pour la Leuc�mie my�lomonocytaire chronique (LMMC) Autres : Thalass�mie majeure, Purpura thrombop�nique idiopathique� Maladies h�matologiques

23. Homme de 74 ans (grec) Douleur abdominale, AEG (-15kg en 2 mois), sans fi�vre H�patospl�nom�galie Bicytop�nie (Hb 9,4g/dl, Pq 84G/l) Hypergamma polyclonale� 61g/dL Cytolyse h�patique 2-3N Cas clinique 4

24. Hypertension portale S�rologies virales n�gatives ANA + a 1/640 Ac anti muscle lisse, sp�cificit� anti actine, p-ANCA positifs ==> H�patite auto immune?

25. Biopsie ost�omedullaire: ==> Macrophages infect�s par Leishmania spp. ==> Leishmaniose visc�rale ou Kala-Azar ��Polyclonal hypergammaglobulinemia and high smooth-muscle autoantibody titers with specificity against filamentous actin: consider visceral leishmaniasis, not just autoimmune hepatitis.�� Makaritsis KP ��Une hypergammaglobulin�mie consid�rable��� F. Herrera, S. Duband, M. Koenig, P. Cath�bras

26. 6% Infections

27. Virale : HIV Gamma globulines augmentent parall�lement aux volume des ADP Augmentation r�guli�re jusqu�au diagnostique de SIDA Puis d�croissance en 8 � 16 mois. Autres virus : h�patites virales, varicelle Infections bact�riennes compliqu�es : abc�s r�nal Tuberculose Endocardite infectieuse subaig�e Parasites : leishmaniose, toxocarose Infections

28. Tumeurs solides

29. Carcinome h�pato cellulaire Carcinome ovarien Carcinome �pidermo�de pulmonaire Limit�s � quelques case report. Cancers

30. AUTRES ETIOLOGIES

31. Autres �tiologies� Sarco�dose MICI Thyro�dite auto-immune Pancr�atite auto-immune Le syndrome Hyper IgG4

32. Evoquer le diagnostic devant : Une atteinte r�nale Une n�phropathie tubulo-interstitielle de cause ind�termin�e Une atteinte r�nale pseudo-tumorale Une fibrose r�tro-p�riton�ale chez un homme (sexe ratio 4:1), d��ge moyen � �g� (50-70 ans) associ�e � d�autres atteintes d�organes : Pancr�atite autoimmune ou pancr�atite scl�rosante lymphoplasmocytaire +++ Maladie de Mikulicz (atteinte inflammatoire des glandes salivaires et lacrymales), Ad�nopathies, Une cholangite scl�rosante, une chol�cystite scl�rosante, une pneumopathie interstitielle, des pseudo-tumeurs inflammatoires, prostatite. Au niveau biologie une hypergammaglobulin�mie polyclonale (sans compos� monoclonal) une possible hypocompl�ment�mie Sd hyper IGG4

33. L�histologie des organes atteints montre: Une infiltration par des lymphocytes T et des plasmocytes Des plasmocytes polyclonaux IgG4 positif (immunor�activit� avec Ac anti IgG4) Une fibrose importante non sp�cifique, � des l�sions de veinite oblit�rante, +/- qq PN �osinophiles Le diagnostic repose sur : Le dosage sous classe d�IgG avec IgG4 > 1.35 g/L Un immuno-marquage de la biopsie avec un Ac anti-IgG4 (avec rapport plasmocytes IgG4+/plasmocytes IgG+>50% ou >10 plasmo IgG4+ par champ de fort grossissement) Une sensibilit� aux cortico�des 1) Syndrome d�hyper-IgG4 : �tude r�trospective d�une s�rie de 6 observations M Ebbo (1); A Benyamine (2); F Bernard (3); L Daniel (4); P Seve (5); L Sailler (6); J Serratrice (2); B Granel (3); H Rousset (7); P Weiller (2); N Schleinitz (1); J Harl� (1); 2) Kamisawa T. IgG4-related sclerosing disease. World J Gastroenterol 2008; 14 : 3948-55 Sd hyper IGG4

34. RESUME

35. H�patiques (53%) : Hepatites auto immunes, virale (VHC) Connectivites (27%) : sd gougerot sjogren H�matologiques (4%) Cancers non h�matologique (8%) Infections (sauf h�patites virales) (8%) + autres causes : sarcoidose, sd hyper IgG4� Retrospective Cohort Study of 148 Patients With Polyclonal Gammopathy A. DISPENZIERI et al. Mayo Clin Proc. 2001;76:476-487 5 pathologies principales

36. Diagnostics selon classe Ig pr�dominante

37. Augmentation polyclonale des IgG : - Connectivites : LED, Gougerot Sj�gren, Polyathrite rhumato�de, sarco�dose. - Auto-immune : H�patite auto-immune. - Infection : En particuliers parasitaires : Paludisme, Leishmaniose, Filariose. Lors de l'infection, la r�ponse humorale varie en fonction du stade �volutif, de la nature du germe et de ses antig�nes (caract�re thymo-d�pendant ou thymo-ind�pendant) IgM sont les premi�res � �tre synth�tis�es. Viennent ensuite les IgG. En p�riode d'�tat, une hypersynth�se des trois classes d'Ig (IgM, IgG, IgA) est g�n�ralement observ�e. Augmentation polyclonale pr�dominante d'une seule classe d'Ig

38. Augmentation polyclonale des IgM : - Cirrhose biliaire primitive - Maladies des agglutinines froides - Maladies infectieuses bact�riennes ou virales en phase aigu�. - Maladies parasitaires : Paludisme, Toxoplasmose, Trypanosomiase. Augmentation polyclonale pr�dominante d'une seule classe d'Ig

39. Augmentation polyclonale des IgA : - Atteintes h�patiques : cirrhose �thylique. - Maladies infectieuses : en particulier � tropisme respiratoire (tuberculose). - Vascularites n�crosantes - Atteintes digestives : Colite inflammatoire, maladie coeliaque. - Maladie canc�reuse : ORL, bronchique, digestif. Augmentation polyclonale pr�dominante d'une seule classe d'Ig

40. PHYSIOPATHOGENIE

41. Stimulation d�montr�e des plasmocytes des organes lympho�des L�hypergamma repr�sente la somme des Ig produites par les diff�rents clones Lien entre la cirrhose et cette activation? Physiopathog�nie: cirrhose et gamapathie

42. R�le de ��filtre�� du foie (C de K�pfer) Mod�les animaux montrant une augmentation de la concentration d�Ag bact�riens dans les organes lympho�des secondaires et la baisse de leur ��capture�� El�vation prouv�e des taux d�anticorps dirig�s contres des bact�ries digestives. Premi�re hypoth�se: Lc stimul�s par des antig�nes bact�riens normalement filtr�s par le foie

43. Taux d�Ig similaire chez des rats cirrhotiques st�riles et normaux (Bauer et al.) Augmentation des taux d�Ac immunisants contre la rougeole et la rub�ole. Augmentation des r�actions vaccinales corr�l�es au degr� de cirrhose Cirrhosis and hypergammaglobulinemia John D. Stobo 1979 Digestive disease and science Deuxi�me hypoth�se: �tat ��d�hyperactivation immunologique��

44. EVOLUTION

45. 4% pr�c�de le diagnostic 28% d�couvert en m�me temps 68% suit le diagnostic Les bandes oliglonales observ�es lors des hypergammapolyclonales n�ont jamais eu d��volution vers la monoclonalit� Evolution

46. SURVIE

47. SURVIE

48. Conclusion Grande h�t�rog�n�it� �tiologique, 5 grandes familles de causes. Pas de CAT standardis�e possible. Orientation par le contexte clinique et biologique Possible orientation par la classe d�Ig concern�e Physiopathologie non �lucid�e�