Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

1. Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

2. Ayfer AÇIKGÖZ, Soner ULUSOY, Murat DİYARBAKIRLI, Murat H. KAPDAĞLI

3. Gen G1 G2 G3 G4 Enzim E1 E4 E3 (C3) E2 Substrat A E B C D X Kalıtsal metabolik hastalık modeli Neticede, 1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez. 2- Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir, toksik etki gösterebilirler. 3- Normal alterne yollarda aktivite artar, normal metabolitler artar.

4. DKMH, bireysel olarak seyrek, kollektif olarak çoktur. Klinik olarak teşhis koymak zordur. Çünkü, 1. DMH nadir görülür. 2. Çok sayıda DMH’ ı tanımak için çok fazla biyokimyasal yolları ve birbirleri ile alakalarını iyi bilmek gerekir. 3. Yenidoğanın ciddi hastalığa dayanma gücü kısıtlıdır. Çoğu zaman tanı almadan ölürler. 4. DMH’ da otopsi bulguları non-spesifiktir ve açıklayıcı değildir.

5. YD’ da DKMH’ lar ikiye ayrılabilir: 1) İntoksikasyon tipi : Metabolik bloğun önünde toksik bileşiklerin birikmesine sekonder akut veya ilerleyici intoksikasyon görülen hastalıklardır. Doğumdan sonra semptomsuz bir dönemvardır. Örnek, • MSUD, • Organik asidemiler, • Konjenital üre döngüsü defektleri, • Galaktozemi, • Fruktozemi, • Tirozinemi bu gruba örnektir.

6. 2) Enerji eksikliği tipi: KC, miyokard, adele veya beyinde enerji üretiminde veya kullanılmasında eksiklik vardır. Doğumdan sonra semptomsuz bir dönem yoktur. Örnek, • Glukoneogenez defektleri, • Konjenital laktik asidemiler, • YA oksidasyon defektleri, • Konjenital peroksizomal bozukluklar gibi.

7. YD ve Bebeklerde DKMH düşündüren semptomlar Kusma, Gelişme ve büyüme geriliği, Sık enfeksiyon, Düşük ısı (ısı regulasyon boz), DKMH' ı olan kardeş öyküsü, Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi Anormal koku, Sarılık, anormal KC fonksiyonları, Hepatomegali, Minor dismorfoloji,

8. YD ve Bebeklerde DKMH’ ın Klinik Bulguları • Açıklanamayan konvulsiyonlar, • Koma, • Letarji, • Hipotoni- hipertoni, • Myopati- kardiyomyopati, • Beslenme bozukluğu.

9. DMH‘ ın Takipdeki Bulguları • Anormal büyüme - gelişme, • Beslenme güçlüğü, • Nörolojik semptomlarda ilerleme, • Anormal asit - baz dengesi, • Hiperamonemi, • Hiperbilirubinemi, • Hematolojik bozukluklar.

10. DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları • Metabolik Asidoz, • Hiperamonemi, • Respiratuvar alkaloz, • Hipoglisemi, • Ketozis, • Latik asidoz, • Piruvat artışı, • Anemi, • Lökopeni, • Trombositopeni,

11. Çocuklukta sıklıkla üç klinik görünüş söz konusudur. 1. Bir infant veya yenidoğanda perinatal risk faktörleri yokken, • İrritabilite, • Letarji, • Kusma ile komaya gidiş vardır. Bu semptomsuz bir dönemden sonra görülür. Burada intoksikasyon sözkonusudur. Örnek, • Organik asidemiler, • Üre siklusu enzim defektleri, • MSUD.

12. 2. Doğumdan hemen sonra semptomlar başlar, semptomsuz bir dönem yoktur. Nörolojik durumdan enerji eksikliği sorumludur. Semptomatik tedaviye cevap yoktur. İnfantın durumu hızla bozularak tipik bulgular ortaya çıkar. Örnek, • Primer konjenital laktik asidüri, • Yağ asidi b-oksidasyon bozuklukları, 3. Hipoglisemi ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ile giden durum. Örnek, • Karbohidrat metabolizması bozuklukları, • Galaktozemi, • Herediter fruktoz intoleransı,

13. Acilen Yapılması Gerekenler Bunlar hem teşhise hem de hayatı kurtarmaya yönelik girişimlerdir. 1. Teşhis için uygun materyallerin alınması, 2. Akut metabolik durumun düzeltilmesi, 3. Uygun kalori ve mayinin sağlanması, 4. Toksik metabolitlerin uzaklaştırılması, 5. Anormal yoldaki substratın sınırlandırılması 6. Endike olan kofaktörlerin (vitamin vs) verilmesi.

14. İlk Yaklaşım Klinik şüphe oluştuğu zaman genel destek yaklaşımı ve laboratuvar incelemeleri hemen yapılmalıdır. İdrar, • Koku, • Aseton, • Redüktan madde, • Ketoasidler • pH • Sülfitest.

15. Kan • Tam kan sayımı, • Amonyak, • Kan şekeri, • Elektrolitler (anyonik gap hesaplanması), • Laktik asit, • Piruvik asit, • Kalsiyum, • Ürik asit, • Kan gazları (pH, pco2, po2, HCO3), • 3- hidroksi bütirat, • Asetoasetat,

16. -20 oC’ de saklamak üzere, • İdrar (mümkün olduğunca çok), • 2-5 ml heparinize plazma ve tam kan , • Guthrie kantına emdirilmiş iki damla kan, • BOS 0.5 -1 ml. Diğer • EEG, • Bakteriyolojik örnekler, • Göğüs grafisi, • BOS incelemesi, • Ekokardiyografi, • Beyin ultrasonografisi,

17. Genel Acil Tedavi Yaklaşımı • Uygun mayi ve glukoz desteği sağlanarak, diyare ve kusma ile kayıplar yerine konulmalı, elektrolit eksiklikleri düzeltilmelidir. • Alkaloza yol açmadan bikarbonat verilmelidir. • Protein, yağ, fruktoz ve galaktoz kesin teşhis konulana kadar ertelenmelidir. • Toksik maddelerin dializ ile veya bazı kompleksler oluşturularak idrarla atılmaları kolaylaştırılır. • Na benzoat, • Fenil asetat, • Fenil butirat gibi.

18. Karnitin, birçok organik asit ile konjugatlar oluşturarak bunların atılmasını kolaylaştırır. • Diyaliz ile amonyak, propiyonik asit, izovalerik asit, metil malonik asit gibi küçük moleküller uzaklaştırılabilir. • Diyaliz yapılamazsa kan değişimi yapılabilir. • Hasta stabil ise anabolizmayı muhafaza etmek ve hastayı katabolik duruma sokmamak için uygun besin desteği verilmelidir.

19. FENİLKETONÜRİ Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, kalıtsal metabolik bir hastalıktır. İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi ile taramaları başlamıştır. Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya çok azdır.

20. Diyet proteini Doku proteini H2 biopterin H4 biopterin Doku proteini Diyet proteini Tirozin Fenilalanin CO2+H2O Fenilalanin Hidroksilaz Melanin H2O O2 Epinefrin Tiroksin Fenil laktik asit, Fenil pürivik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu Fenilalanin metabolizması

21. Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin transportunu bozarak dismyelinizasyona neden olduğu düşünülmektedir. • Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve norepinefrin sentezi bozulmaktadır.

22. Hiperfenilalaninemi nedenleri A)Primer 1. Fenilketonüri, a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl), b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15-20 mg/dl), c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl), 2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi), 3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları Dihidropteridin redüktaz, GTP siklohidrolaz I, Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz, 6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,

23. Hiperfenilalaninemi nedenleri B) Sekonder 1- YD döneminde geçici tironinemi ile, 2- Galaktozemide, 3- Tirozinemide, 4- Prematürede geçici, 5- Karaciğer yetersizliği, 6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb), 7- Şiddetli inflamatuvar cevap,

24. Hiperfenilalaninemi Nedenleri A) Fenilalaninin tirozine dönüşümündeki kalıtsal defektler 1- Fenilalanin hidroksilaz enzimi defekti, a) Klasik FKÜ (FA e tolerans azalmıştır), b) Hafif hiperfenilalaninemi (%15 rezidüv enzim vardır) c) Benign hiperfenilalaninemi ( % 5 aktivite) 2- Tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizması bozukluğu

25. B) Akkiz hiperfenilalaninemiler 1- Prematüreliğe bağlı geçici, 2- Herediter tirozinemi, 3- Karaciğer yetersizliği, 4- Trimetoprim kullanımına bağlı

26. Klinik Bulgular • Hastaların yarısında ilk ayda semptom görülmeyebilir. • Semptom gösteren vakaların yarısında ilk bulgu kusmadır. • Motor - mental gerilik en çarpıcı bulgusu olup 6-7. aylarda farkedilir. • Mikrosefali, • Ciddi hiperaktivite, çevresine ve kendisine zarar verme, şizofrenoid ve otistik davranışlar, aşırı heyecanlanma .

27. Grand mal, Petit mal epilepsi (% 20-25). • EEG değişiklikleri (%75-95 ). • Nörolojik bulgular diyet ve antikonvulzan tedaviye cevap verir. • Yürürken adımlarının kısa ve rijit olması, • Minimal beyin sendromunu taklit eden bulgular, • Ajite davranışlar ve parmaklarda para sayma hareketleri, • Saç, cilt, göz rengi açıktır. Sarı saç ve mavi göz vakaların ancak % 60' ında bulunur (melanin sentezindeki defekte bağlıdır).

28. Ekzamatöz cilt lezyonları (% 20- 40) vücudun duyarlı yerlerinde görülür. Vakaların % 20 sinde cilt hipopigmente, kuru ve pürtüklüdür. Fenilalanin yan metaboliti fenilasetik asidin sıvılarda ve idrarda artmasına bağlı fare sidiği, küf kokusu hissedilir. Genetik geçiş otozomal resesiftir. Fenilalanin hidroksilaz geni 12. kromozomda bulunmaktadır.

29. Görülme sıklığı: Kanada, İsveç, Askenazi yahudileri nadir; Almanya, Macaristan, Çekoslavakya daha sık, İrlanda ise en sık görülen ülkedir. • Sağlık Bakanlığının desteği ile Türkiye genelinde yapılmakta olan yenidoğan taramalarında FKÜ 1/ 3000 - 1/ 4000 sıklıkta tesbit edilmiştir. • MMR 'li 10800 çocuktan % 4’ ünde FKÜ tesbit edilmiştir. Bu ülkemizde FKÜ’ nün sık olduğunu göstermektedir. • Prenatal tanı: Amnion mayisi hücre kültürleri, Korionik villus DNA incelemeleri ile doğum öncesi tanı mümkündür.

30. Teşhis • Fecl3 testi: 6 damla idrar üzerine 3 damla % 10 fecl3 damlatılır. Meydana gelen ve 1-2 dakika içinde açılan zeytuni yeşil renk hastalığı düşündürür. • Guthrie testi: Fenilalaninin Bacillus subtilus üremesini kompetetif olarak inhibe etmesi esasına dayanır. • AA kağıt kromatoğrafisi, • Kan fenil alanin tayini, • Spekrofotometrik yolla, • Florometrik yolla, • High Pressure Liquid Chromotography

31. Tedavi 1. Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması: Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında tutulmalıdır. İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60-90 mg/kg, daha sonra 35-40 mg/kg dır. • Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3 (Adolesan) • Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr) • Phenyldon, (20 mg FA /100 gr) FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir.

32. Kan FA' i 7 mg/dl den az ve büyüme normalse çocuk olması gereken zeka düzeyine erişebilir. • 8-10. aydan sonra diyete başlaması zekayı etkiler. • Diyetin özü, FA' i kısıtlı, protein, enerji, vitamin, mineral ve eser elementler yeterli miktarda olmasıdır. • Diyette FA düzeyi, - ilk 7 gün 20 mg/kg/gün, - 1-6. aylar arasında 50-70 mg/kg/gün, - 1 yaşın üzerinde 20-30 mg/kg/gün de tutulur.

33. FKÜ de Besin İhtiyaçları

34. 2. Diyetin normal büyüme ve gelişmeyi sağlayabilecek şekilde düzenlenmesi: 3. Protein katabolizmasının azaltılması: 4. Takip: a) Kan FA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir. b) Hastaların davranış, bedensel ve ruhsal gelişimlerinin takibi, BÇ, ağırlık ve boy takiplerinin yapılması. c) Zeka gelişiminin takibi.

35. Gutrie Kağıdı

36. Maple Syrup Urine Disease (MSUD) • Dallı zincirli amino asitler olan • lösin, • izolösin, • Valin ‘in dekarboksilasyonu bir kompleks enzim sistemi ve tiamin ile sağlanır. E1 a , e1b, E2, E3 . • Bu enzim sisteminin eksikliği MSUD’ a neden olur. • Bütün formları otozomal resesif geçişlidir. • ABD'de insidansı 1/200 000 dir.

37. Diyet proteni, Doku proteini yıkımı Diyet proteni, Doku proteini yıkımı Diyet proteni, Doku proteini yıkımı DZ’li AA VALİN LÖSİN İZOLÖSİN Doku proteini sentezi Doku proteini sentezi a-ketoizo valerik asit a-ketoizo- caproik asit a-keto-3-metil-valerik asit a-keto asitler DZ’li a-ketoasit Dehidrogenaz kompleksi Tiamin Tiamin Tiamin Asetil-CoA + Propiyonil-CoA Asetil-CoA + Asetoasetat Propiyonil-CoA Süksinil-CoA MSUD de Dallı Zincirli AA Metabolizması Süksinil-CoA

38. Klasik tip: • Hasta çocuklar doğumda normaldir. • İlk hafta içinde kusma, beslenme problemleri, letarji ve koma gelişir. • FM'de hipertonisite, musküler rijidite ve şiddetli opustotonus vardır. Hipertoni nöbetlerini flask nöbetler izler. Nörolojik bulgular yanlışlıkla sepsis veya menenjit olarak değerlendirilebilir. Çoğunda konvulsiyonlar görülür.

39. Hipoglisemi vardır. Kan şekeri yükseltilse bile klinik düzelme olmaz. Şiddetli metabolik asidoz dışında laboratuvar bulguları dikkate değer değildir. Tedavi edilmezlerse ilk haftalar veya ayda ölüm olur

40. İntermittan tip: • Normal görünen bir çocukta enfeksiyon veya cerrahi bir stress esnasında bulgular ortaya çıkar. • Bu ataklar esnasında laboratuvar bulguları klasik formdan ayrılamaz ve ölüm olabilir. • Enzim aktivitesi normalin % 8-16 sı düzeyindedir.

41. İntermediatetip: Yenidoğan döneminden sonra hafif hastalık tablosu görülür. Bu çocuklar araya giren bir hastalık esnasında klasik form bulguları ile tanı alırlar. Enzim aktivitesi normalin % 2-8 i düzeyindedir.

42. Tiamine cevap veren tip: • Bu formda yüksek doz tiamin ile belirgin klinik düzelme görülmektedir. • Bazıları 10 mg/ 24 saatlik doza cevap verirken bazıları da 200 mg/ günlük dozlara cevap verebilmektedir. • Bu amaçla 3 hafta gibi bir tedavi süresi gerekmektedir.

43. Teşhis • İdrardaki özel kokunun fark edilmesi ile mümkündür. • Plazma lösin, izolösin, valin ve alloizolösin seviyelerinde artma ve alaninde azalma görülür. Lösin düzeyi diğerlerinden daha yüksektir. • İdrarda da lösin, izolösin ve valin ile bunların ketoasidlerinde artma görülür.

44. Tedavi • Akut durumda dallı zincirli amino asitler ve bunların metabolitlerinin dokulardan hemen uzaklaştırılması gerekir. Renal klerens zayıf olduğu için sadece hidrate etmek yeterli değildir. • En etkili yol periton dializidir. Plazma lösin, izolösin ve valin düzeylerinde önemli düşmeye yol açar. Genellikle 24 saat içinde cevap alınır. • Uygun kalori desteği İV veya ağızdan sağlanarak katabolik durum durdurulmalıdır. • Akut durum düzeldikten lösin, izolösin ve valinden yoksun suni diyetler günümüzde mümkündür. MSUD 1, 2, 3 ;

45. Yalnız bu amino asitler endojen olarak sentez edilemedikleri için az miktarlarda diyete ilave edilmeleri gerekir. • Eğer plazma izolösin konsantrasyonu çok düşük olursa akrodermatitis enteropatika ya benzer bir tablo gelişir. • Hastalar ömür boyu MSUD diyeti almalıdır. • Uzun süreli prognoz iyi değildir. Şiddetli ketoasidoz, serebral ödem ve ölüm, enfeksiyon veya cerrahi gibi stresli durumlarda olabilir. • Zihinsel ve nörolojik sekeller sık görülür.

46. Tirozin Metabolizması Bozuklukları Tirozin Tirozinemi tip 2 Tirozin aminotransferaz P-OH fenilpiruvik asit Homojentisik asit Maleylasetoasetik asit Süksinil asetoasetik asit Fumarilasetoasetik asit Fumaril asetoasetaz Süksinil aseton Tirozinemi Tip 1 Fumarat + Asetoasetik asit

47. Herediter Tirozinemi Tip I: • Fumaril asetoasetaz enziminin aktivitesi eksiktir. Fumarilasetoasetat ve muhtemelen de maleilaseto-asetat birikir. Bu maddeler süksinil asetona dönüşür ve idrar ile çok miktarda atılır. İdrar lahana gibi kokar. • Akut dönemde KCFT hızla bozulur. Hipoproteinemi, hipoglisemi ve koagulasyon bozukluğuna bağlı olarak ödem, asit ve kanamalar gelişir. • Böbreklerde tübüler AA reabsorpsiyonunun bozulması Fankoni sendromu ve riketse yol açar. • Genetik geçiş otozomal resesiftir.

48. A) Akut form: ilk aylarda semptom verir. Anoreksi, kusma, diyare, hafif sarılık ilk bulgulardır. Bunu ödem, asit ve kanama takip eder. İdrarı kokar. Hasta kritik hale gelip ölebilir. B) Subakut form: 6-12. aylarda semptomlar başlar. Seyri biraz daha hafiftir. Büyüme-gelişme geriliği, anoreksi, kusma, raşitizm, hepatomegali, kolay zedelenme ilk bulgularıdır. Tedavi edilmezse ödem, asit ve kanama gelişir. KC yetmezliği veya hepatomadan 4-5 yaşlarında ölürler. C) Kronik form: Semptomlar bir yıldan sonra başlar. Klinik seyir farklıdır.

49. Hastalık, a) Raşitizm ve büyüme geriliği, b) Glomerüler filtrasyonunda yetersizlik, c) Porfiriye benzer semptomlar ile, d) Tübülopati ve raşitizm olmadan da seyredebilir.

50. Teşhis • Akut formunda serum tirozin ve metionin düzeyleri orta derecede artar. • Tirozilüri, glukozüri, AAüri ve hiperfosfatüri ile hipokalemi ve düşük serum fosfat düzeyi en sık gözlenen bulgulardır. • Karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı koagulasyon faktörleri azalmıştır. • Kesin tanısı idrala süksinil aseton atılımının arttığının gösterilmesine dayanır.