1.11k likes | 1.58k Views
Antibiotika. Antibiotika - mechanizmy účinku. Zásah do syntézy bakteriální stěny - (betalaktamy, glykopeptidy) Zásah do syntézy DNA - (inhibitory gyrázy) Antimetabolity - (sulfonamidy, trimethoprim) Zásah do proteosyntézy na různé úrovni prevence vazby tRNA (tetracykliny)
E N D
Antibiotika - mechanizmy účinku • Zásah do syntézy bakteriální stěny - (betalaktamy, glykopeptidy) • Zásah do syntézy DNA - (inhibitory gyrázy) • Antimetabolity - (sulfonamidy, trimethoprim) • Zásah do proteosyntézy na různé úrovni • prevence vazby tRNA (tetracykliny) • porucha čtení mRNA (aminoglykosidy) • inhibice transpeptidace (chloramphenikol) • inhibice translokace tRNA (erythromycin)
Rezistence • Přirozená (chybí cílová struktura) • Získaná • Chromozomální - mutace - vzácné • Extrachromozomální - plazmidy - časté • plasmidy - části DNA se schopností nezávislé replikace nesoucí geny pro kód rezistence • přenos - konjugací bakterií - plasmidy • transdukcí fágem • transpozomy - plasmid/plasmid, plasmid/chromozom ev. naopak • transformací - DNA
Antibiotika - biochemické mechanizmy rezistence • Produkce inaktivačních enzymů • betalaktamázy - (peniciliny, cefalosporiny) • acetyltransfetázy - (chloramphenikol) • kinázy - (aminoglykosidy) • methylázy - (tetracykliny) • Alterace vazebného místa - (betalaktamy, makrolidy, aminoglykosidy) • Redukce vychytávání antibiotika - (tetracykliny) • Alterace dihydrofolát reduktázy - (sulfonamidy) • Efluxní pumpy - (větší počet skupin antibiotik) • Změnou permeability bakteriální stěny - (betalaktamy)
Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům první b-laktamázy 1944 začátek používání penicilinu 1941 1929 objev penicilinu A. Fleming, W. Florey, E. B. Chain – 1945 Nobelova Cena za Fyziologii a medicínu Za objev penicilinu a jeho léčivého účinku na různé infekční choroby
Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům methicilin 1960 ampicilin 1961 kloxacilin 1963 karbenicilin 1967 pivampicilin 1970 ... semisyntetické peniciliny 1960 6-APA 1957 penicilin V 1948 penicilin G 1947
Od objevu penicilinu k širokospektrým b-laktamům amoxicilinklavulanát 1981 kyselina klavulanová 1977 amoxicilin 1973
Rozdělení cefalosporinů podle farmakokinetických vlastností (příklady)
Absorpce a biologická dostupnost (F) esterifikovaných cefalosporinů
Vliv potravy na absorpci esterifikovaných cefalosporinů mg/l h
Koncentrace ceftazidimu v séru, intersticiu a tkáni (25 mg/kg i.v.) mg/l * mg/kg min
Koncentrace léčiva při rychlém transportu mezi vaskulárním a extravaskulárním prostorem
Koncentrace léčiva při pomalém transportu mezi vaskulárním a extravaskulárním prostorem
Průnik cefalosporinů hematoencefalickou bariérou při meningitidě (v % sérové koncentrace) cefalosporin průnik do likvoru ceftriaxon 5 - 15 cefotaxim 15 - 30 ceftazidim 20 - 40 cefuroxim 18 - 35 Průnik nad 10 % je považován za klinicky dostatečný
Koncentrace léčiva při transportu přes hematoencefalickou bariéru
Biliární exkrece penicilinů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný
Biliární exkrece cefalosporinů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr koncentrace žluč : plazma Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný
Eliminační poločasy (t0,5)a interval podání parenterálních cefalosporinů 1 x d 2 x d 3 x d h h
Eliminační poločasy (t0,5) a interval podání parenterálních cefalosporinů 2 x d 3 x d 4 x d h
Eliminační poločasy (t0,5)a interval podání perorálních cefalosporinů 1 x d 3 x d 2 x d h
Vztah mezi t0,5 a GFR cefalosporinů(příklad ceftazidim) t0,5b (h) GFR (ml/min)
Chinolony a fluorochinolony optimální struktura - optimální antimikrobní aktivita 1. Substituce na N1 (nejlépe cyklopropyl) 2. Dvojná vazba mezi C2 a C3 3. Na C3 je karboxylová skupina 4. Na C4 je připojena ketoskupina 5. Na C6 je atom fluoru 6. Na C7 je substituent, nejčastěji piperazin, resp. N4´ methyl piperazin (G-) nebo pyrolidin (G+)
Rozdělení chinolonů (Andriole 1998) *prodrug trovafloxacinu
Absorpce - Cmax a biologická dostupnost (F) fluorochinolonů
Distribuce fluorochinolonů (VD) a vazba na plazmatické bílkoviny (albumin)
Koncentrace norfloxacinuv séru, intersticiu a tkáni (15 mg/kg i.v.) mg/l * mg/kg min
Průnik fluorochinolonů, ß-laktamů, a makrolidů do tkání a tekutin dýchacích cest Poměr koncentrace tkáň resp. tekutina : krevní plazma
Průnik fluorochinolonů hematoencefalickou bariérou (člověk) Poměr koncentrace likvor : plazma Poměr průniku nad 0,1 je považován za klinicky dostatečný
Průnik fluorochinolonů hematoencefalickou bariérou (model) Poměr koncentrace likvor : plazma Poměr průniku nad 0,1 je považován za klinicky dostatečný
Biliární exkrece fluorochinolonů (při nepřítomnosti obstrukce) Poměr koncentrace žluč : plazma Poměr průniku nad 0,5 je považován za klinicky dostatečný
Eliminační cesty fluorochinolonů • Ledviny • ofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, fleroxacin, rufloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin • Játra • pefloxacin, grepafloxacin • Ledviny + játra • trovafloxacin, enoxacin, norfloxacin • Ledviny + játra + GIT • ciprofloxacin, sparfloxacin
Eliminace fluorochinolonů a kumulativní % vyloučené do moči (Fu) za 72 h
Eliminační poločasy (t0,5) fluorochinolonů 2 x d 1 x d h
Fluorochinolony vyžadující úpravu dávky resp. intervalu při snížené funkci ledvin
Farmakokineticko– farmakodynamické vztahy a kombinace antibiotik A a B jsou antibiotika s odlišným mechanizmem účinku
Trvání postantibiotického efektu* (h) *Prodloužení suprese bakteriálního růstu po krátkodobé expozici antibiotiku in vitro
Nežádoucí účinky léčiv - počet pacientů nutný k zachycení vzácného NÚ (B)* * NÚ typu A jsou dány farmakologickými vlastnostmi, jsou dávkově závislé a předpověditelné NÚ typu B jsou vzácné a nelze je obvykle předvídat