ANTIBIOTIKA

1. ANTIBIOTIKA RNDr. Irena Hanovcová, CSc.ÚKM LF UKHradec Králové

2. b-laktamová- peniciliny- cefalosporiny- monobaktamy- karbapenemy tetracykliny makrolidy linkosamidy amfenikoly aminoglykosidy chinolony ansamyciny glykopeptidy polypeptidy sulfonamidy pyrimidin nitroimidazoly nitrofurany ostatní chemoterapeutika PŘEHLEDantibakteriálních ATB a chemoterapeutik

3. b-laktamová ATB • b - laktamový kruh • inhibice syntézy buněčné stěny vazba na PBP (= transpeptidázy) • inhibice transpeptidace peptidoglykanu • aktivace autolytických enzymů důsledek vazby dle typu bakterie a b-laktamu • lýza buňky (osmotická u G-, autolýza u G+) • tvorba sféroplastů • elongace buněk (ztráta schopnosti dělit se)

4. b-laktamová ATB • baktericidní • nepenetrují do buňky • exkrece - ledviny • toxicita - nízká • vedlejší účinky - časté • rozvoj rezistence - pomalý, v několika krocích - tzv. penicilinový typ

5. b-laktamová ATB • mechanismy vzniku rezistence • produkce b-laktamáz • strukturální změna PBP • snížená propustnost vnější membrány (G-) • zvýšená eliminace • inhibice aktivace autolytických enzymů • neschopnost syntetizovat peptidoglykany - mykoplazmata, L formy, metabolicky inaktivní bakterie

6. PENICILINY • produkty Penicillium notatum, P. chrysogenum a semisyntetické deriváty • kyselina 6-aminopenicilánová – b-lak-tamový kruh + 5ti členný thiazolidinový kruh • spektrum účinku – dle struktury • toxicita zanedbatelná, mega dávky mohou být neurotoxické • vedlejší účinky – alergie (I-IV), zkřížená

7. PENICILINY s úzkým spektrem účinku • základní (acidolabilní a acidostabilní) – citlivé k účinku b-laktamáz PNC G(benzylPNC),PNC V(fenoxymetylPNC) s prodlouženou dobou působení: prokain-benzylpenicilin, benzathin benzylpenicilin G+ koky a tyčinky, G- diplokoky, anaerobní G- tyčinky s výjimkou Bacteroides sp.,spirochéty • isoxazolylpeniciliny - odolné vůči b-laktamá-zám stafylokokůOXA, MET, CLO, diCLO

8. PENICILINY s širokým spektrem účinku • aminopeniciliny – AMP, AMOspektrum rozšířeno na některé G- tyčky • karboxypeniciliny – CARB, TIC slabě účinné i na pseudomonády a rez. enterobakterie • ureidopeniciliny – PIP, AZL účinné i na pseudomonády a rez. enterobakterie • kombinace s inhibitory b-laktamáz(kys. klavulanová, sulbaktam, tazobaktam)

9. CEFALOSPORINY • produkty Cephalosporium sp., semisyntetické a syntetické deriváty • kyselina 7-aminocefalosporanová - b-laktamový kruh + 6ti členný dihydrothiazi-nový kruh (u cefamycinů S nahrazena O) • 4 generace – liší se spektrem účinku • zkřížená rezistence s peniciliny • vedlejší účinky – alergie, toxicita –tromboflebitida, • indukce stafylokokových, enterokokových nebo houbových superinfekcí(hl. 3. generace)

10. CEFALOSPORINY I. generace • úzké spektrum účinku – G+ koky s výjimkou enterokoků a MRSA a některé G- tyčinky • nepenetrují do CNS • orální – cefalexin, cefadroxil, cefaklorparenterální – cefalotin, cefazolin, cefapirin

11. CEFALOSPORINY II. generace • spektrum rozšířeno na některé G- tyčky (s výjimkou pseudomonád) a anaeroby • odolné vůči cefalosporináze • perorální – cefaclor, cefuroxim axetyl, cefpodoxim proxetilparenterální – cefamandol, cefuroxim, cefoxitin (účinný i na anaeroby, ale silný induktor b-laktamáz)

12. CEFALOSPORINY III. generace • nízká účinnost na G+ bakterie, rozšířené spektrum u G- tyčinek (pseudomonády, bakterie produkující cefalosporinázy inhibující cefalosporiny I. a II. generace) • pronikají do CNS • perorální - cefixim, cefpodoxim, ceftibuten - nepůsobí na pseudomonádyparenterální – ceftazidim, cefoperazon, cefotaxim, ceftriaxon, ceftizoxim, cefsulodin

13. CEFALOSPORINY IV. generace • účinné na G- bakterie včetně pseudomo-nád a bakterií rezistentních k III. generaci CEF i G+ (hl. stafylokoky) • parenterální - cefpirom, cefepim

14. MONOBAKTAMY AZTREONAM • monocyklickýb-laktamový kruh, rezistentní k b-laktamázám • účinný na G-bakterie, ne na G+ a anaeroby • možnost indukce stafylokokových a enterokokových superinfekcí

15. KARBAPENEMY • rezistentní k většině b-laktamáz • pokrývají téměř celé spektrum bakterií • imipenem, meropenem • léčení inf. vyvolaných multirezistentními kmeny, směsných inf. (aeroby + anaeroby), febrilní neutropeniemeropenem - meningitidy

16. TETRACYKLINY • různé druhy Streptomyces asemisyntetické deriváty • inhibice proteinové syntézy – inhibice vazby amino-acyl-tRNA na 30S subjed- notku ribosomu, zastavení elongace • bakteriostatické • vstup pasivně difuzí nebo aktivně • široká distribuce včetně kostí a zubů, do mléka, do plodu, nepronikají do CNS, exkrece žlučí

17. TETRACYKLINY • široké spektrum účinku – G+ i G-, některé anaeroby, rickettsie, chlamydie, mykoplasmata i někteří prvoci • I. generacetetracyklin, oxytetracyklin, rolitetracyklin • II. generacedoxycyklin, minocyklin • rezistence zkřížená, penicilinový typ • mechanismus rezistence - změněná propustnost vnější membrány, aktivní vylučování, změna ribosom. proteinů

18. TETRACYKLINY • vedlejší účinky hl. GITpotlačení saprofytů nedostatek vit.K,superinfekce (stafylokoky, klostridia, proteus, pseudomonas, kandidy)fotosenzibilizacediskolorizace zubůporucha růstu dlouhých kostí • KI – děti, těhotné

19. MAKROLIDY • Streptomyces erythreus a semisyntetické deriváty • 12 - 16 členné laktonové kruhy navázané glykosidickou vazbou na aminocukry • inhibice syntézy proteinů interferencí s translokační reakcí na 50S subjednotce ribosomu - brání uvolnění tRNA • bakteriostatické

20. MAKROLIDY • distribuce mimo CNS, pronikají dobře do savčích buněk • exkrece hl. žlučí • vedlejší účinkyGITalergieinterakce s jinými léky (antagonismus s b-laktamy a linkosamidy)

21. MAKROLIDY • G+ bakterie, mykoplazmata, rickettsie, chlamydie, některé G- bakterie – Haemophilus sp., Legionella sp., Campylobacter sp., Helicobacter sp., někteří prvoci (améby, lamblie) • I. generace – ERY, SPI, JOSA, OLE II.generace – KLA, ROX, AZI • rezistence • metylace receptoru - zkřížená v rámci skup. i s linkosamidy a streptograminy • aktivní vylučování

22. LINKOSAMIDY • produkt Streptomyces lincolnensis linkomycina semisyntetický derivát klindamycin • AK prolin substituovaná amidy a aminocukrem • inhibice proteosyntézy – inhibice peptidyltransferázy • bakteriostatické • výborný průnik do MA a kostní tkáně

23. LINKOSAMIDY • spektrum účinku – podobné jako u makrolidů, rozšířeno i na anaerobya některé prvokyenterokoky a enterobakterie rezistentní • rezistence – u stafylokoků zkřížená s ERY (ale ne všechny ERY rez. kmeny jsou zároveň LIN rez.) • LIN – stafylokokové osteomyelitidy CLI – smíšené inf. břicha

24. AMFENIKOLY CHLORAMFENIKOL • Streptomyces venezuelae • nitrobenzenové jádro • inhibice proteinové syntézy interferencí s peptidyltransferázou – blokuje vznik peptidických vazeb na 50S subjednotce ribosomu, zastavení elongace • bakteriostatický • dobrý průnik do tkání včetně CNS • široké spektrum účinku

25. AMFENIKOLY • rezistence - acetyltransferáza, snížená prostupnost u G- • závažné vedlejší účinkyGITporuchy fce kostní dřeněaplastická anémie – 1: 25 000 – 40 000šedý syndrom u novorozenců • tyfusmeningitidy (H. influenzae, meningokoky, pneumokoky), CNS abscesyinf. vyvolané rickettsiemi, chlamydiemi a nebo mykoplasmaty

26. AMINOGLYKOSIDY • Streptomyces sp., Actinomyces sp. Micromonospora purpurea (gentamicin) a semisyntetické deriváty (netilmicin, amikacin) • bazické oligosacharidy obsahující speciální aminocukry - aminocyklitolový kruh • inhibice proteinové syntézy na 30S subjednotce ribosomu – interference s vazbou formylmethionyl-tRNA

27. AMINOGLYKOSIDY • baktericidní, PAE • nevstřebávají se z GIT, nepronikají do CNS • vylučování - moč • nefrotoxické, ototoxické, neurotoxické • spektrum účinku – hl. G- tyčinky, některé G+ koky (stafylokoky), anaeroby jsou rez. • rezistence • změna receptoru • změna permeability membrány • enzymatická modifikace (acetyl-, adenyl-, fosfotransferázy)

28. AMINOGLYKOSIDY • I. streptomycin, neomycin, kanamycin, spektinomycin, paromomycinII.gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin, isepamicin • septické stavy, nitrobřišní inf., pneumonie, endokarditida, komplikované IMC, infekce CNS (pouze amikacin) • kombinace s b- laktamy (fyzikálně ale inkompatibilní!) - enterokoková endokarditida - AMG + AMP

29. CHINOLONY • chemoterapeutika - inhibice bakteriální gyrázy (topoisomeráza) • baktericidní • 4 generaceI. kys. nalidixová, oxolinová - G- tyčinky (enterobakterie)II. norfloxacinIII. ciprofloxacin, pefloxacin, ofloxacin, lomefloxacinIV. sparfloxacin, trovafloxacinII.-IV. generace - široké spektrum účinku

30. CHINOLONY • rezistence • mutace genugyrA • snížený průnik do buňky (společně s TET a CLP) • vedlejší účinkyGITinhibice růstu kloubní chrubavkyinterakce s lékymožnost superinfekce – rez. stafylokoky, enterokoky

31. CHINOLONY • použitíI. a II. generace - IMCIII. a IV. generace - těžké inf. způsobené hl. multirezistentními G- bakteriemi • i.v. aplikace – inkompatibilita s b-laktamy, antagonismus s nitrofurany • KI - děti, gravidita

32. ANSAMYCINY RIFAMYCIN • Streptomyces mediterranei a semisyntetické deriváty • makrocyklické sloučeniny • vazba na RNA polymerázu inhibuje syntézu m-RNA • baktericidní • G+ i G- koky, mykobakteria, chlamydie

33. GLYKOPEPTIDY • Streptomyces orientalis (vankomycin) a semisyntetický derivát (teikoplanin) • heptapeptidy s cukernou složkou • inhibice syntézy buněčné stěny – brání zesíťování peptidoglykanu • baktericidní • G+ včetně MRSA, E. faecalis, C. difficile • nefro, oto a neurotoxické

34. GLYKOPEPTIDY • rezistenceenterokoky- VanA - vysoká rez. k VAN i TEI- VanB - různě vysoká k VAN- VanC - nízká rez. k VAN i TEIstafylokoky

35. POLYPEPTIDY • rozvětvené cyklické polypeptidy BACITRACIN • Bacillus subtilis • inhibice syntézy buněčné stěny blokováním fosfolipidového nosiče peptidoglykanové subjednotky • baktericidní • G+ bakterie včetně MRSA • pouze lokálně • nefrotoxický

36. POLYPEPTIDY POLYMYXINY • Bacillus polymyxa • působí jako kationický detergent - porušení cytoplazmatické membrány • baktericidní • G- tyčinky včetně pseudomonad • Proteus, Morganella, Providencia, Serratia - rezistentní • nefrotoxické

37. POLYPEPTIDY POLYMYXINY • colistin (polymyxin E)- nevstřebává se ze střeva- močové infekce způsobené rez. G- tyčinkami • polymyxin B - pouze lokální použití

38. SULFONAMIDY a PYRIMIDINY • chemoterapeutika - antimetabolity - kompetitivní inhibice p-aminobenzoové kyseliny inhibice syntézy kys. listové inhibice syntézy purinových a pyrimi-dinových bazí inhibice syntézy NK • sulfonamidy - inhibice kondenzace kys. dihydropteroové • pyrimidiny (trimethoprim, methotrexát) - inhibice dihydrofolát reduktázy

39. SULFONAMIDY a PYRIMIDINY • bakteriostatické • některé G+ a G- bakterie, chlamydie, nokardie, i některá protozoa • IMC, nokardióza, trachom • kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu co-trimoxazol - synergický účinek, baktericidní, malá pp vzniku rezistence • vedlejší účinky – alergie, přímá toxicita

40. NITROIMIDAZOLY • chemoterapeutika - narušení struktury mikrobiální DNA • baktericidní • účinné na anaerobní bakterie, některé prvoky • metronidazol, ornidazol • anaerobní infekce (v kombinaci s b-laktamy smíšené inf. břicha)eradikace H. pyloritrichomonóza, giardióza, amébová dyzenterie

41. NITROFURANY • chemoterapeutika - inhibice proteosyntézy - blokuje zahájení translace • bakteriostatické • poměrně široké spektrum • časté vedlejší účinky • IMC

42. ostatní chemoterapeutika • antituberkulotika • IZONIAZID • PYRAZINAZID • ETHAMBUTOLléčba tuberkulózy je dlouhodobá snadnější vznik rezistence podávání v kombinaci spolu s ATB (rifampicin, streptomycin, kanamycin, amikacin, ofloxacin, ciprofloxacin…) • DAPSON

43. IZONIAZID • hydrazid kys. isonikotinové (INH) • inhibice syntézy buněčné stěny -interference se syntézou kys. mykolové • bakteriostatický až baktericidní • vedlejší účinky - neuropatie, intolerance alkoholu

44. PYRAZINAZID • dobrý průnik do buněk včetně CNS • baktericidní • M. bovis rezistentní

45. ETHAMBUTOL • inhibice tvorby RNA • bakteriostatický • vedlejší účinky - zánět zrakového nervu

46. DAPSON • inhibice NK - působí podobně jako sulfonamidy • bakteriostatický • působí na M. leprae, Pneumocystis carinii a babesie • toxický