A metil-xantinok hatása az emberi szervezetre

1. A metil-xantinok hatása az emberi szervezetre

2. Kezdetek A kábítószer-fogyasztás története több ezer évre nyúlik vissza: Számos ősi kultúrában használtak különböző növényi anyagokat vallási vagy élvezeti okokból módosult tudatállapot előidézésére. Az Andokban élő inka ezüstbányászok eufórikus állapot elérése érdekében kokalevelet rágtak, vallásos rítusaik során pedig hallucinogén vegyületeket tartalmazó gombákat fogyasztottak. Az éretlen máknövény fejének bemetszésével nyert, levegőn beszáradó tejnedvet, az ópiumotmár a sumérok is alkalmazták. Egyes ősi népek varázslói meszkalint tartalmazó szereket adtak a törzs tagjainak, hogy azok mágikus világot teremthessenek maguk körül. Az aztékok vallási szertartásaikon használták a különböző kaktuszfajtákból kinyerhető, tudatmódosító hatású ún. alkaloidot.

3. Stimuláns anyagok ma • - depresszív szerek (altatók, alkoholok, az ópium, a morfin és egyik félszintetikus származéka, a heroin) • - hallucinogének (a marihuána, az indiai kender gyantájából nyert hasis, az anyarozs-alkaloidokból előállított félszintetikus vegyület, az LSD (lizergsav-dietilamid) és a többek közt a peyotl nevű kaktuszfajban található meszkalin.) • - élénkítő szerek (stimulánsok) (például a szintetikus amfetamin és a kokacserje leveleiből kivont alkaloid, a kokain.) (Ide tartozik még a koffein, nikotin, metilphenidate (Ritalin), ecstasy )

4. Hatásmechanizmusuk • A metil-xantinok gátolják a foszodiészteráz enzim működését. Ez az enzim szabályozza az az emberi sejtek anyagcseréjében alapvető szerepet játszó cAMPmüködését. Koffein, teofillin és teobromin jelenlétében megnő a cAMP koncentrációja a vérben. A hírvívőcAMPtöbbmás -aglikogén lebontásáért felelős- hormon jelenlétét szabályozza , és általában véve gyorsítja a sejtek anyagcseréjét és növeli más hormonok, mint az adrenalin, a kortikotróp (ACTH), a tireotróp (TSH) és a lutein hormonok (LH) jelenlétét. • Tehát a koffein, teobromin, vagy teofilin felvétele blokkolja annak az enzimnek a működését, ami e fent felsorolt hormonok hírvivő molekuláit szabályozza, sőt ezt időben elnyúlva teszi. A kávé, csoki, vagy tea fogyasztása annyit jelent, hogy ezeknek a hormonoknak, mint például az adrenalin, az ACTH megnő a koncentrációja. Ezek a hormonok a központi idegrendszerre, a szív izomműködésre hatnak, így megnő a test válaszadó képessége,  csökken a szellemi fáradtság.

5. A koffein különösen a központi idegrendszerre hat, míg a teofilin,   a keringési rendszer és a lélegzés ellenőre. Asztma kezelésére használt gyógyszerek ezért tartalmaznak gyakran teofilint. • A koffein több szinten hat a központi idegrendszerre. • Közvetlenül hat az agykéregre és javítja a pszichomotorikus képességet, csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzetet. • A gerincvelőben található, a lélegzésért felelős idegközpontokra hatva növeli a belélegzett levegő térfogatát. • A keringési rendszerre hatva, növeli a szinuszos szívritmust, kitágítja a szívkoszorúért, szűkíti a periférikus és az agyi ereket. • A teofolin és a teobrominlazítólag, nyugtatólag hat az izmokra, de közvetlenül hat a légzőhólyagocskákra, a vese és húgyutakra, az emésztőszervekre.

6. A koffein farmakológiai hatása • A koffein a kávéból a gyomorban szívóik fel és 45 perccel az elfogyasztása után szétterjed a test szöveteiben. (Rectálisan is felszívódhat, erre bizonyíték a végbélkúp formájában adott ergotamintartarát és koffein-migrén esetén- ill. a klorobutanol és koffein –hányás esetén) . • A koffein „felezési ideje” –az az idő melyre a szervezetnek szüksége van ahhoz, hogy a koffein teljes mennyiségének felét eliminálja- széles skálán mozog az egyéntől függően. Befolyásolja az egyén kora, májfunkciói, terhesség, egyidejű gyógyszeres kezelés, és a májenzimek szintje, mely a koffein lebontásához szükségesek. Egészséges felnőtt esetén ez a koffein felezési idő körülbelül 4,9 óra. A fogamzásgátlót szájon át szedő nők esetében durván 9-11 óra. A koffein accumulálódni (felhalmozódni) is képes különböző máj betegségben szenvedők esetén, akár 96 órára is növelve a felezési időt. Az újszülötteknél és kisgyerekeknél a lebomlási idő hosszabb , mint a felnőtteknél. Újszülöttek esetében 30 óra is lehet. Egyéb faktorok, például a dohányzás rövidíti a megfeleződés idejét. A fluvoxamine csökkenti a koffein kiürülési idejét. • A koffein a májban metabolizálódik a citokróm P450 oxidáz enzim-rendszerrel, 3 metabolic-dimetil-xantinná, amelynek mindegyiknek saját hatása is van a szervezetre.: • Paraxantin (84%): lipolízis növelő, a vér emelkedett glicerol és szabad zsírsav szintjének fő tényezője • Teobromin (12 %): tágítja a vérereket és növeli a vizelet mennyiségét. • Teofillin (4%): Ellazítja a hörgők simaizmait, asztma kezelésére használják. Bár a terápiás dózisa a teofillinnek sok esetben nagyobb, mint a koffein anyagcseréjéből nyerhető szint. • Mindegyik metabolit további átalakuláson megy át, és végül a vizelettel választódik ki. • A koffein hatását az emberi szervezetre a szervrendszerek szerint csoportosítottam:

7. Hatása az alap anyagcserére • Viszonylag korán felismerték, hogy a koffein emeli az alapanyagcsere szintjét, talán ez is lehet az oka a kávé népszerűségének a hideg éghajlaton. A koffein és az egyéb metil-xantinok könnyen átjutnak a biológiai membránokon. A sejtekben a plazma-fehérjékhez való kötődése a teofillinnek magas (55-67 %), a koffeiné (35 %) és a teobrominé(15-25 %) alacsony. (A pH befolyásolja az abszorbciós rátát. 20 perc utáni abszorpció pH=2,1-nél 9 %, pH=3,5-nél 14 %, pH=7-nél 22 %.) • A sejtplazmában aztán a koffein átalakul, fő metabolitjai a dimetil-xantinok (paraxantin, teofillin,, teobromin), amono-metil-xantinok(1-metil-xantin), a 8-as C-en oxidált mono –metil-xantin (1-metil-húgysav) és a az oxigenizálturacil gyűrű (5-acetil-amino-6-amino-3-metil uracil). • A koffein ill. más metil-xantin fogyasztását követően nő a plazma szabad zsírsav és glicerol szintje is. Az adatok szerint a koffein mobilizálja a kálciumota sejtekből. A koffein farmakokinetikáját több tényező befolyásolja: • •a dohányzás növeli a kiürülését • •a máj probléma lassítja a kiürülését • •koraszülöttek és a teljes időre született újszülöttek koffein eliminációja lassú • •a terhesség 2. és 3. trimeszterében a kiürülés lassul

8. Hatása a neuroendokrin rendszerre • A koffein elsődleges hatása a központi idegrendszer stimulálása. Bizonyított, hogy a metil-xantinok átlagos szintű fogyasztása blokkolja a neuromodulátoradenozin hatását. •  A koffein könnyen átjut a vér-agy gáton, ami szeparálja a véráramot a az agy belsejétől. A koffein nonszelektívantagonistája az adenozin receptoroknak. Molekulájának szerkezete hasonlít az adenozinhoz és kötődik a sejtek felszínén lévő adenozin receptorhoz anélkül, hogy aktiválná azt. Tehát a koffein kompetitív inhibitorként működik. • Az adenozin a szervezet minden részében megtalálható, mivel szerepet játszik az alapvető ATP-hez kapcsolódó energia anyagcserében, de az agyban speciális feladatot lát el. • Rengeteg a bizonyíték arra, az agy adenozin koncentrációja növekszik a különböző típusú metabolitikus stressz hatására, beleértve az anoxiát és az ischémiát. • A bizonyítékok azt is feltárták, hogy az agyi adenozin hatása, hogy megvédi az agyat a neurális aktivitás elfojtásával és azzal, hogy növeli az A2A és A2B receptorokon kersztüli véráramlást a simaizmok ereiben. E hatást ellensúlyozandó csökkenti a maradék agyi keringést 22-30 % -ra . • Az adenozin kibocsátásnak komplex mechanizmusa van az agyban. Bizonyított, hogy az adenozin néhány esetben olyan, mint egy szinaptikusan kibocsátott neurotranszmitter, de a stressz hatására elválasztott adenozin főleg az ATP extracelluláris metabolizmusa által termelődik. • Nem valószínű, hogy bármely neuroncsoportnak, az adenozin az elsődleges neurotranszmittere, inkább számos neuronfajtánál más ingerületátvivő anyagokkal együttesen kerül kibocsátásra. Ellentétben a legtöbb neurotranszmitterrel, az adenozin úgy tűnik nem kis vezikulákba csomagolva, áram/feszültségkülönbség hatására bocsájtódik ki.. A lehetséges mechanizmus még nem tisztázott. • Több adenozin receptor osztályt különítettek el, különböző anatómiai eloszlással. Az A1 receptorok széleskörüen elterjedtek és gátoják a Ca felvételét. Az A2A receptorok a főként bazálisganglionban koncentrálódnak, amely a viselkedés kontrolálásában játszik jelentős szerepet, de kisebb sűrűségben az agy más részein is megtalálhatóak. Bizonyított az is , hogy az A2A receptorok szerepet játszanak a dopamin rendszerben is, mely magába foglalja a jutalomat és az ébredésért . (Az A2A receptorok megtalálhatóak még az artériák falában és a vérsejtek membránján.) • Az általános neuroprotektív hatásokon kívül más okunk is van feltételezni, hogy az adenozin speciálisan ágyazódik bele az alvás-ébrenlét ciklusba. • Robert McCarley és kollégái szerint az adenozin felhalmozódás lehet az elsődleges oka a hosszabb mentális aktivitást követő álmosságérzetnek amely egyrészt az A1 receptorokon keresztül hat, az alvást elősegítő idegsejtek gátlásával, másrészt az A2A receptorokon keresztül közvetlenül aktiválódnak az alvást-elősegítő neuronok. • Több újabb kutatás az A2A receptorokat fontosságát bizonyítja az A1 receptorokkal szemben.

9. Más metil-xantinokhoz hasonlóan a koffein is egyben: • 1. kompetitív nonszelektívfoszfodiészteáz inhibitor (növeli az interceluláriscAMP mennyiségét, aktiválja a PKA-t, gátolja a TNF-alfa és a leukotrin szintézist és csökkenti a gyulladást és az öröklött immunitást) és • 2. nonszelektivadenosin receptor antagonista. • A szervezet válasza a tartós koffein hatásra az adenozinreceptorhelyeinek számának növelése. Ez lehet az egyik oka a növekvő toleranciának a nagy tea és kávéfogyasztók esetében. • A koffein metabolitjai folytatják a koffein hatását. A paraxantin felelős a lipolízis folyamatának növekedéséért, mely glicerolt és zsírsavakat juttat a a vérbe az izmok üzemanyagforrásául. A teobrominevazodilatátor, növeli az oxigén és az oldott ásványi sók mennyiségét az agyban és az izmokban. A teofillin simaizom lazító, elsősorban hörgőkre hatva, szerepet kap chronotrop-ként és inotropként is, növelve a szív teljesítményét. • A koffein stimulálja a szerotonin szekréciót a cerebralcortexben és a cerebellumban. • A koffein nagy dózisban stressz-szerű hatást indukál az agyalapi-adrenal-axis-ban. • Tanulmányok szerint a koffeinnek lehet nootropic hatása, bizonyos változásokat indukálva ezzel a memóriában és a tanulásban.

10. Hatása a keringési rendszerre • A koffein és a metil-xantinok hatása a keringési rendszerre kettős. Közvetlenül módosítják a szív és a vérerek összehúzhatóságát, közvetve KIR és a perifériás idegrendszer neurotranszmissziójának befolyásolásával. • A nem rendszeres kávéfogyasztók körében a koffein okozhat kis vérnyomás emelkedést, de ez 3-4 órán belül általában visszaáll az eredeti szintre. • A koffein növeli a plazma epiferin és norepifein szintjét is. A vérnyomásra és a plazma epinefrin ill. norepinefrinre való hatása néhány nap után megszűnik, ha a komoly kávé fogyasztás folytatódik. • A különösen kemény kávéfogyasztók gyakran trachicardiát(szívritmuszavar) és extraszisztolét (rendkivüli szívösszehúzódás) tapasztalnak. • A koffein néhány kardiovascikuláris hatása összefüggésben lehet azzal, hogy módosítja a lehet a Ca2+ összetételét a sejtben vagy annak sejten belüli eloszlását. • Meghatározott dózis hatására elektro-fiziológiai változások lépnek fel az emberi szívben koffein hatására. A koffein és a teofillin növeli a szív áramvezetési sebességét. • A kemény kávé fogyasztás növeli a plazma homocisztein- szintjét, ami növeli az esélyét a szívbetegségnek. Nagy mennyiségű kávé ivás 2mmol/l emelkedést is okozhat. • Esetleg a véralvadási faktorokra is van hatása a kávénak, de ez még további kutatást igényel.

11. Hatása az emésztőrendszerre (Gastrointestinal System) • A kávé megszeretését és fogyasztásának szokássá válását az egyéni érzékenység is befolyásolja. Néhány tanulmányban a résztvevők több mint 60%-a jelzett gyomorpanaszt, úgy mint savas gyomorrontás, gyomorégés, hasi fájdalom és egyéb szimptomákat gázosodástól székrekedésig. A gyomorégés a legfőbb ok, amiért az emberek kerülik a kávé fogyasztását. A kávé koffeinen kivüli egyéb összetevői lehetnek a felelősek, hogy néhányan kávézhatnak ártalmas gyomor-bél hatások nélkül mások viszont nem. A koffein ill. a kávé egyéb összetevői fokozzák a gyomor szekrécióját. Talán ez a legmeglepőbb effektusa a kávénak a gyomor-bél traktusban. • A metil-xantinok hatással lehetnek a gyomor és a belek mozgékonyságára, serkentik az epehólyag kontrakcióját. A koffein és a teofillin stimulálja a hasnyálmirigy hormonelválasztását még normális dózisban is. A kávé hányást is okozhat. • A metil-xantinok hatnak a májanyagcserére is. Magas dózisban a teofillin és a koffein növeli a ciklikus-AMP szintjét.Úgy tűnik a kávénak van egy kis hatása az etanol anyagcserére is.

12. Hatása a légző- és izomrendszer (Repiratory System and Skeletalmuscle) • A dopamin és a szerotonin neurotranszmitterek által a koffein fokozza a respirációt, ezért használják apnoé kezelésére koraszülöttek esetében . • A koffeint használják a légzőközpontok depressziója (fenyegető légzésbénulás , kollapszus) esetén. Ilyenkor a gyors hatás elérése céljából parenterális alkalmazás szükséges. Erre alkalmas a nátriumbenzoáttal jól oldódó molekulakomplexe. Ez a Coffeinumnatriumbenzocum injekció hatóanyaga. • A metil-xantinok, különösen a koffein befolyásolják a vázizmok összehúzódását.(A koffein és teofillin fogyasztás gyakori hatása a remegés.) • A koffein növeli az acetilkolin vagy kolineszterázinhibítorok hatását.

13. Hatása a kiválasztó rendszerre (Renalsystem) • A metil-xantinokdiuretikus hatása jól ismert. A teofillina leghatásosabb vízhajtó, majd a koffein és a teobromin következik. • A diuretikus hatás fő oka a vesék véráramlásának és a glomerulusok filtrációs rátájának (áteresztési képességének) növelése . • A teofillin és koffein elősegíti a renin(vesék éltal termelt enzim) kiürülését a vesékből. • A metil-xantinokkiválasztórendszerben kiváltott hatásáért valószínüleg azok adenozin-antagonista tulajdonsága a felelős.

14. A koffein hatásai

15. A koffein túladagolás hatásai

16. A koffein kémiai szerkezete Mólsúlya: 194,19. Szublimációval prizmákban kristályosodó anyag. Olvadáspontja 238° . 178° -on szublimál. 1 g oldódik 46 ml hideg vízben, 5,5 ml 80° -os vízben, és 1,5 ml forró vízben. 66 ml alkoholban, 50 ml acetonban, 5,5 ml kloroformban, 530 ml éterben. Jól oldódik pirolban, tetrahidrofuránban, oldódiketilacetátban, gyengén oldódik petroléterben. LD50 egérben: 127 mg/kg, patkányban 355 mg/kg, nyúlban 246 mg/kg orálisan (hím) Származékai: monohidrátja tűs kristályokban kristályosodik, teljesen dehidratálódik 80° -on. Hidrokloridja színtelen kristályos anyag, 80-100° -on bomlik víz- és sósavvesztéssel. Vízben és alkoholban oldódik. Fajok, melyekben megtalálható: CoffeaArabica (Rubiaceae ) Cola Vera (Sterculiaceae ) Ilexparaquariensis (Aquifoliaceae ) Camelliasinensis (Theaceae ) 1819-ben azonosították először a koffeint , Ferdinand Runge, német fizikus. A molekula szerkezetét azonban Emil Fischer állapította meg, aki 1902-ben elsősorban ezért a felfedezéséért kapott Nobel díjat.

17. Coffeea arabica L. (Rubiaceae – Buzérfélék cs.) • vége