DERMATOLOGIA

1. DERMATOLOGIA DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS Gabriela Juncá

2. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • As epidermólises bolhosas (EBs) hereditárias são dermatoses mecano-bolhosas • Bolhas ou vesículas aos mínimos traumas sobre a pele. • Podem acometer somente a pele ou também as mucosas.

3. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • Divididas em quatro grandes grupos: • Simples • Juncionais • Distróficas • Mistas(muito raras)

4. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • Pelo menos 20 fenótipos clínicos distintos, de acordo com o nível de clivagem e as características clínicas e moleculares.

5. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS

6. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • As principais EBs hereditárias são decorrentes de mutações nos genes que codificam qualquer um dos componentes estruturais dos queratinócitos e da junção dermo-epidérmica.

7. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EBS: • mutação no gene das queratinas 5 e 14 • AD (exceção EBS generalizada + distrofia muscular: AR, mutação no gene da plectina). • EBJ:AR • EBJ – Herlitzlaminina332 (anteriormente denominada laminina 5) • EBJ não Herlitzcolágeno tipo XVII (ou antígeno 2 do penfigoidebolhoso) ou laminina 332 • EBJ com atresia pilórica  mutação dos genes que codificam subunidades da α6ß4 integrina; • EBD: • EBD dominante  mutação no gene do colágeno tipo VII (fibrilas de ancoragem reduzidas ou rudimentares). • EBD recessiva  mutação no gene do colágeno tipo VII (fibrilas de ancoragem indetectáveis).

8. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • As mutações provocam alterações dessas proteínas que são responsáveis pelos defeitos de adesão entre as estruturas que constituem a pele, levando à formação das bolhas.

9. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • clínico e laboratorial • história familiar e a consanguinidade dos pais.

10. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • Os subtipos de EB somente podem ser diferenciados por meio de estudos imunohistoquímicos e ultraestruturais, além da diferenciação genética, que não está disponível na maioria dos grandes centros.

11. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • A importância da subclassificação • risco de comprometimento mucoso • desenvolvimento de neoplasias • morte prematura • aconselhamento genético

12. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • EXAMES • HTPL de bolha íntegra ( mais executado): • Não é diagnóstico • Útil para diferenciar outras doenças bolhosas • Diferencia EBS das outras formas ( única c nível de clivagem intraepidérmica) • EBJ e EBD não diferenciadas pelo AP

13. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • EXAMES • IMUNOMAPEAMENTO (IMM) • MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE TRANSMISSÃO (MET) • DETERMINAM DIFERENTES PLANOS DE CLIVAGEM PERMITINDO A DIFERENCIAÇÃO DOS SUBTIPOS DE EB

14. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • A MET é o método laboratorial considerado padrão ouro para diferenciação entre as formas de EB. • Permite a análise de alterações ultraestruturais nos queratinócitos e na junção dermo-epidérmica características dos subtipos de EB. • EBS  clivagem no ceratinócito basal • EBJ  clivagem na lâmina lúcida • EBD  clivagem abaixo da lâmina densa

15. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • Desvantagens MET • Cara • Demorada • não permite visualizar a clivagem como um todo • somente disponível em centros especializados.

16. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • O imunomapeamento possui precisão diagnóstica semelhante à da microscopia eletrônica, com a vantagem da execução e leitura mais simples e rápidas. • Permite a visualização da clivagem como um todo. • Diferencia as formas dominante e recessiva de EBD.

17. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • Vantagem de poder colocar o espécime obtido por biópsia em meio de transporte (meio de Michel) para ser enviado ao laboratório em que será realizado o exame, em qualquer lugar do país ou do mundo.

18. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • Pode ser útil no aconselhamento genético e, especialmente se realizado precocemente em biópsia de pele fetal, permite fazer o prognóstico do paciente.

19. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • O IMM pode ser considerado uma técnica de imunofluorescência indireta, uma vez que é necessário, inicialmente, promover a formação do imunocomplexo pela adição de um anticorpo (Ac) primário ao tecido a ser pesquisado. • A seguir, para a revelação desse imunocomplexo, utiliza-se um Ac secundário marcado com fluorocromo. • Fluorocromos são corantes que emitem luz em um comprimento de onda específico quando estimulados por radiação ultravioleta.

20. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • DIAGNÓSTICO DAS EPIDERMÓLISES BOLHOSAS • O conhecimento profundo da constituição dermo-epidérmica e das estruturas proteicas presentes na zona da membrana basal (ZMB) e nos queratinócitos basais é mandatório para uma interpretação correta do imunomapeamento.

21. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • ZMB • A ZMB é composta por um grupo de estruturas que se combinam e formam complexos de ancoragem. • Conecta o citoesqueleto das células basais com a rede de fibrilas do colágeno intersticial da derme, promovendo a sustentação da pele.

22. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS

23. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • IMM NAS EB • EBS • Queratinas 5 e 14 dos queratinócitos (K5 e K14), que se combinam para formar os filamentos intermediários e estão alteradas, na maioria dos casos em que a clivagem é intraepidérmica, na camada basal. • Depósito de fluorescência no assoalho da bolha (lado dérmico) com todos os marcadores antigênicos, pois os marcadores utilizados (AgPB, laminina, colágenos IV e VII ) se localizam abaixo da clivagem observada no paciente.

24. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • IMM NAS EB • EBJ • A laminina, quando a clivagem é intralâmina lúcida.

25. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • IMM NAS EB • EBD • o colágeno VII, para a clivagem na sublâmina densa . • É componente das fibrilas de ancoragem e localiza se na sublâmina densa.

26. EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) OU EPIDERMOLÍTICA • Herança autossômica dominante. • Vários subtipos de acordo com a intensidade e localização das bolhas. • EBS ou EB epidermolítica, pois o defeito é intra-epidérmico. • O aspecto histológico mais comumente encontrado é a degeneração da camada basal, na ausência de infiltrado inflamatório e sem depósito de anticorpos no tecido. • Único subgrupo das EB decorrente de citólise e não de defeito de adesão.

27. Epidermólise bolhosa

28. Clivagem dermoepidérmica não inflamatória

30. Clivagem dermoepidérmica

32. Hemorragia recente

33. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • CITOQUERATINAS • Algumas citoqueratinas são expressas nas células epiteliais aos pares, os quais formam heterodímeros, ou seja, a união das duas moléculas, configurando o citosqueleto dos epitélios. • A camada basal diferencia-se de outros epitélios e dos segmentos suprabasais da epiderme pela expressão das citoqueratinas 5 e 14.

34. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • Subtipos • Dowling-Meara • Localizada de Weber-Cockayne • Generalizada de Koëbner • Com Distrofia Muscular

35. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • DOWLING-MEARA(HERPETIFORME) • Processo intenso nos primeiros meses de vida. • Diminuição de intensidade. • Atividade mínima até os 10 anos de idade.

36. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • DOWLING-MEARA(HERPETIFORME) • Vesículas e bolhas no tronco e extremidades. • Por vezes, distribuição herpetiforme e acompanhadas de milia. • Hiperqueratosepalmo-plantar. • Leves distrofias ungueais. • Acometimento de mucosas (eventualmete extensas).

37. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • LOCALIZADA DE WEBER-COCKAYNE (ERUPÇÃO BOLHOSA RECORRENTE DAS MÃOS E PÉS): • Forma mais leve. • Lesões restritas normalmente mãos e pés (trauma locomotor). • Lesões geralmente detectadas nos primeiros anos de vida ( há casos de início tardio): quando criança começa a andar.

38. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • GENERALIZADA DE KOËBNER: • Primeiras manifestações ao nascimento ou logo após, em áreas de pressão ou trauma (mãos, pés,joelhos, cotovelos, coxas). • Bolhas tensas e de várias dimensões (evoluem para cura = sem cicatriz). • Formas mais graves = cicatrizes discretas.

39. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • GENERALIZADA DE KOËBNER: • Leves lesões de mucosa oral • Espessamento ungueal • Prognóstico satisfatório • Lesões tendem a melhorar na puberdade

40. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • COM DISTROFIA MUSCULAR TARDIA: • não ocorre citólise na camada basal. • alteração da plectina, presente na placa interna do hemidesmossoma e na musculatura lisa. • Histologicamente não há citólise, pois o citoesqueleto estás normal.

41. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) • COM DISTROFIA MUSCULAR TARDIA: • As bolhas geralmente estão presentes ao nascimento e são generalizadas. • Mais tardiamente se manifesta a fraqueza muscular.

42. EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS) Ac anti Ag Penfigoide Bolhoso Ac anti Laminina Ac antiColageno IVAc antiColageno VII

43. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA SIMPLES (EBS): • TRATAMENTO • Objetivo principal : diminuir traumas. • Uso de roupas e sapatos adequados. • Curativos (não aderentes- rayon, hidrocoloides). • Luvas e meias de tecidos não aderentes (proteção aos traumas).

44. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ): • Autossômica recessiva. • Formas benignas (não Herlitz) a formas letais (Herlitz).

45. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • Finalmente algumas substâncias presentes na lâmina lúcida complementam essa rede molecular,sendo a mais importante a laminina 5. • A ausência ou alteração dessas substâncias produz a ruptura dessa rede de adesão, com a formação das bolhas.

46. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • Subtipos • Epidermólise Bolhosa Atrófica Generalizada Benigna (EBJ variante não-Herlitz) • Variante Herlitz (EB letal)

47. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • GENERALIZADA BENIGNA ( NÃO- HERLITZ): • Curso brando • Expectativa de vida normal • Poucas alterações sistêmicas

48. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • GENERALIZADA BENIGNA ( NÃO- HERLITZ): • Não formação de colágeno XVII. • QC mais leve, pois a Laminina 5 consegue compensar a disfunção dessa proteína transmenbrânica.

49. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • GENERALIZADA BENIGNA ( NÃO- HERLITZ): • Lesões ao nascimento • Predominantemente = extremidades, tronco e cc • Cabelos esparsos e atrofia • Não há milia • Distrofia ungueal intensa • Lesões mucosas moderadas • Alterações do esmalte dentário • Crescimento normal • Não há anemia

50. DOENÇAS BOLHOSAS HEREDITÁRIAS • EPIDERMÓLISE BOLHOSA JUNCIONAL (EBJ) • VARIANTE HERLITZ (LETAL): • mutações dos gens da laminina 5 • ausência dessa proteína • quadro clínico intenso