A gents T ransmissibles N on C onventionnels

1. Agents Transmissibles Non Conventionnels Médecin Principal Serge VEDY Assistant des Hôpitaux des Armées Laboratoire de Biologie Médicale

2. Définition Agents responsables d’encéphalopathiessubaiguësspongiformes transmissibles

3. Les agents ou prions • Nature exacte inconnue • Absence d’acides nucléiques • Indissociable d’une protéine: la PrPsc • PrPsc variante d’une protéine normale la PrPcRESISTANTE A LA PROTEINASE K

4. Les agents ou prions • PrPc codée par 1 seul gène présent sur le bras court du chr 20 (gène prnp) • Présente normalement dans les cellules nerveuses et du système immunitaire • Fonction exacte méconnue

5. PrPc • Fonctions supposées: • Signalisation cellulaire • Interaction avec matrice extracellulaire • Transport du cuivre • Compensation du stress oxydatif • Régulation de l’apoptose +++ • Régulation du cycle cellulaire de certains rétrovirus (VIH)

6. Physiopathologie 2. Réaction en chaîne 1. Évènement initial Transconformation PrPc – PrPsc (d’après J. Safar, 1997)

7. Physiopathologie Encéphalopathie

8. Encéphalopathies subaiguës • Concerne l’homme et certains animaux HOMME ANIMAL • Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) • Kuru • Sd de Gerstmann-Sträussler-Scheinker • Insomnie fatale familiale • Tremblante du mouton et de la chèvre • Maladie du dépérissement chronique des ruminants sauvages • Encéphalopathie du vison • Encéphalopathie spongiforme féline • Encéphalopathie spongiforme bovine ou ESB

9. MaladiedeCreutzfeldtJakob Hans-Gerhard Creutzfeldt (1885-1964) Alfons Maria Jakob (1884-1931) 1ière Description 1920 2ième Description 1921

10. Physiopathologie INOCULATION (iatrogène) FORME SPONTANEE FORME FAMILIALE Origine de la PrPsc responsable de l’événement initial INGESTION AGENT ESB (vMCJ) 1996

11. Physiopathologie Origine iatrogène Origine alimentaire

12. Physiopathologie • Dans tous les cas, fort déterminisme génétique: • Gène prnp: • 50% d’hétérozygotie population générale codon 129 • (met-val) • 100% d’homozygotie codon 129 met-met dans la vMCJ • 90% d’homozygotie codon 129 gène prnp MCJ forme • Sporadique • Mutations aux codons 178, 180, 183, 200, 210, 211, 232 • dans les formes familiales • Gènes du CMH

13. Épidémiologie • Maladie Rare, ubiquitaire • 1-2 nouveaux cas/an/million d’habitants • 85% formes spontanées • 10-15% formes familiales • Existence de formes iatrogènes • 1996, transmission de l’ESB à l’homme

14. Clinique • Sexe Ratio: 1 • 50-70 ans • Incubation longue (40 ans) et asymptomatique • Phase d’état: atteinte exclusive du SNC • Aucune autre manifestation « infectieuse » • Évolution subaiguë mortelle après déclaration

15. Clinique forme spontanée • Age moyen 62 ans • Début insidieux: Sd dépressif pendant 1 à 2 mois • Puis troubles comportementaux, paresthésies, myoclonies +++ (88% des cas) • Puis majoration au corps entier (spasmes, secousses, rigidités corporelles) • DEMENCE (100% des cas) « faciès terrifié traduisant un onirisme au long cours » • Rigidité corporelle allant crescendo…troubles de l’alimentation…état comateux… • DECES EN 6 MOIS (moyenne)

16. Variations cliniques • Formes familiales: apparaissent plus tôt (40 ans) et durent plus longtemps (2 ans) • vMCJ: médiane 29 ans, Présentation psychiatrique dépressive voire pseudo-schizoïde puis ataxie cérébelleuse et Sd pyramidal (rigidité). Coma puis décès en 14 mois. • Formes iatrogènes: clinique fonction de la porte d’entrée. Centrale: incubation 10-40 mois + démence, Périphérique: incubation 5-40 ans + ataxie, démence parfois absente (comme pour le KURU)

17. Diagnostic • Absence de tests biochimiques ou sérologiques • Arguments cliniques • Arguments neuropathologiques (spongiose, gliose, déperdition neuronale) • Transmissibilité expérimentale • Immunobiochimie fragment de SNC (résistance protéinase K, typage moléculaire par WB) 1+2 Spontanée 3 Iatrogène POST MORTEM 4 vMCJ

18. Diagnostic Orientation du vivant du patient • Protéine 14-3-3 dans le LCR • PrPsc organe lymphoïde et vMCJ • IRM (hyper signal pulvinar et vMCJ) • EEG • Biologie moléculaire

19. Traitement AUCUN A L’HEURE ACTUELLE • Nombreuses molécules qui ont fait la preuve d’une efficacité in vitro mais pas in vivo • Vaccinologie = résultats expérimentaux encourageants PROPHYLAXIE

20. Prions et Santé Publique 3 types de risque potentiels: • Alimentaire = exposition à l’ESB • Utilisation de produits biologiques • Neurochirurgie

21. Prions et Santé Publique Risque alimentaire: • Éviction des animaux malades • Retrait des organes connus pour être infectieux • Éviction des farines alimentaires d’origine animale pour éviter la dissémination dans la population bovine

22. Prions et Santé Publique Risque biologique: • Pas de rapport ATCD chir/MCJ en dehors des actes iatrogènes décrits • Pas de rapport transfusion/MCJ

23. Prions et Santé Publique Risque chirurgical:

24. Conclusion • « Agents infectieux » particuliers • Franchissement barrière d’espèce • Vigilance et traçabilité micro biologique alimentaire • Bouleversement des pratiques de stérilisation

25. REMERCIEMENTS:

26. Kuru • Cannibales • Ethnie des « Fores » • Nouvelle Guinée • ESST sans démence