Dr. Mátyus Zsolt

1. Vírus vakcinától a biológiai terápiátigénylő nephrosisig Esettanulmány Dr. Mátyus Zsolt főorvos B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház II. Belgyógyászat, Miskolc

2. Vírus vakcinától a biológiai terápiát igénylő nephrosisig Mátyus Zs. Sümegi J. Kovács J. B.A.Z Megyei és Egyetemi Oktató Kórház II Belgyógyászat és Pathológia Pucsok K. Mátyus J. DEOEC I: Belgyógyászati Klinika 2010 DNN

3. Esetismertetés H.Dezső 1968 1973 tonsillectómia 2003-ban veszettség elleni védőoltást kapott (Rabivac) Az oltóanyag 5. részletének beadása után két héttel fájdalmas szájüregi fekélyek,hólyagok alakultak ki. Szájsebészeten stomatitis aphtosa dg-sal kezelték, eredménytelenül Allergológiai vizsg.: kétes cadmiumsulfat pozitivitás szövettani mintavétel is történt, mely enyhe lymphocytás beszűrődésen kívül egyéb eltérést nem igazolt.

4. Esetismertetés HSV1/2:negatív immunserológia: ANA kétes positív, egyéb negatív bőrgyógyászaton ismételt biopsia: pemphigus ?bullosus pempigoid? /IF vizsgálat nem történt/ steroid és Imuran indult, tünetei javultak paraneoplasisás sy? -thymomát találtak, ennek eltávolítása 2005 szeptemberében megtörtént, malignitás nem igazolódott fokozódó nyelési nehezítettség gastroscópia: III st reflux oesophagitis

5. Pemphigus intraepidermális hólyagképződéssel járó krónikus betegség Acantholysis mérsékelt gyulladásos beszűrődéssel Nyálkahártya érintettség mindig van, bőrtüneteket megelőzheti, vagy önálló tünet is lehet (szájnyh.,garat,gége, ritkábban conj., vagina, oesophagus) Dg-hez biopsia szükséges: a mintavétel a hólyag-erósió széle/ép nyh-bőr határa Fénymikroszkópos elv+ direct IF(immunglobulin/főleg IgG /és komplement depositio a keratinocytákon) Az autoantigének a dezmoszómákban vannak. Anti desmoglein3 (DSG3) és desmoglein 1 (DSG1) antitestek A csak nyh tünetekkel járó esetekben csak anti DSG3, a bőr és nyh tünetekkel járó esetekben anti DSG3 és DSG1 egyaránt van Elkülönítés egyéb vesiculobullósus betegségektől( lichen oris bullosus formája, erythaema exud multiforme,pemphigoid, herpes)

6. Esetismertetés 2007 április belgy.kivizsgálás : -nyelési panaszok, -progrediáló azothaemia, nephrosis sy. tünetei miatt : PU:6,5g/die, kreat:224-282, urea: 21,4-13,9, öf:57-39, alb:13 g/l - nyelési próba : nyelőcső szűkület - gastroscópia nem volt kivitelezhető - mellkas CT: nem szólt tumor mellett

7. Esetismertetés A beteg a DEOEC I.sz Belgy Klinikára került áthelyezésre kreat:252, GFR:24, öf:37, alb:14, chol:15, PU: 9g/die (nonszel) Vesebiopsia:membranosus GN 49 glomerulus, prolif. nincs, segmentálisan vastag GBM IF: membranra lok. IgM++, IgG+, C3:neg. EM: segmentalisan vastag membran, subepith. dep. Gyermek endoscóp: 25 cm-nél elakadt, 17-25 cm közt a nyh fehéres, megtört, felvetették infiltratív folyamat lehetőségét. Vesebiopsia EM vizsgálata

8. Esetismertetés műtéti megoldás céljából a SK.Mellkassebészetre került, itt azonban a malignitás bizonytalan volta, nagy műtéti kockázat miatt végül a műtéttől eltekintettek 2007 július: B.A.Z. MK II Belgyógyászat 2 lépcsőben nyelőcső tágítás, szövettani mintavétel történt Makroszkóposan a szűkület nem tűnt malignusnak - szövettan: gyulladás jelei, rebiopsia javasolt részletes immunserológia: egyedül kétes ANA pos. - kreat:304 umol/l, öf:37 g/l alb:13 g/l,chol:16 mmol/l Nagydózisú bólus steroid kezelés után havi pulzus cyclophosphamidkezelés indult tüneti th mellett

9. Esetismertetés 2007 szeptemberben endoscópos kontroll: szűkület nincs, a nyelőcsőben viszont 28-30 cm között gravis gyulladás - az újabb biopsia sem igazolt malignitást, pemphigust illetően a mintából véleményt adni nem tudtak 2007 októberben újabb endoscopia, direct IF vizsgálatra mintavétel történt, azonban desquamalódás miatt az IF vizsgálat szintén negatív eredményt adott - kreat.:136 umol/l, öf 42, alb:18 g/l

10. Esetismertetés 2007 december: 20 mg Medrol mellett nephrosisa kiújult PU ismét 20 g/l, kreat:198 umol/l Steroid emelése és Cytoxan p.os 1 mg/tskg: a vesefunctió javult, PU 5,36 g/l-re csökkent, de 2008 áprilisban ismét fokozódott. Újabb vesebiopsia ismételten membranás GN-t igazolt. Cytoxan 50 mg felé emelését nem tolerálta (izomgyengeség,izületi fájdalmak)

11. Proteinuria, vesefunkció változása steroid + Cytoxan kezelés során (2007.júl.-2008.ápr.) S-alb: g/l U-alb: g/nap

12. Esetismertetés • 2008 áprilisban újabb gastroscópia: 30 cm-nél körkörösen gyulladt, arrodált • - szövettan: intercellularisan a hámban gyenge IgG positivitás • Az alk.th mellett folyton kiújuló nyelőcső manifestatiok, ehhez társuló nephrosis relapsusok miatt a 2007-ben megjelent irodalmi közlemények alapján 2008 májusban antiCD 20 (MabThera) kezelést kezdtünk

13. Esetismertetés • 2008 áprilisban újabb gastroscópia: 30 cm-nél körkörösen gyulladt, arrodált - szövettan: intercellularisan a hámban gyenge IgG positivitás Az alk.th mellett folyton kiújuló nyelőcső manifestatiok, ehhez társuló nephrosis relapsusok miatt a 2007-ben megjelent irodalmi közlemények alapján 2008 májusban antiCD 20 (MabThera) kezelést kezdtünk

14. Rituximab alkalmazás pemphigusban Schmidt E, Hunzelmann N, Zillikens D, et al. Rituximab in refractory autoimmune bullous diseases. Clin Exp Dermatol 31(4):503-8 (2006): 18 th. refrakter PV beteg: 3 teljes remisszió (17%), 4 klinikai remisszió kiegészítő th-val (22%), 11 részleges remisszió (61%) Joly P, Mouquet H, Roujeau JC, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. N Eng J Med 357(6):545-52 (2007): 14 th. refrakter PV beteg: 12 teljes remisszió 3 hónap múlva Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, et al. Treatment of pemphigus vulgaris with rituximab and intravenous immune globulin. N Engl J Med 355(17):1772-9 (2006) 11 súlyos PV beteg: IVIG-nal kiegészítve 9 teljes remisszió

15. Esetismertetés 2008.05-tól 375 mg/m2 infúzió hetente egyszer négy egymást követő héten 2008.06-tól CD20+ sejtek nem mutathatók ki MabThera kezeléssel a vesebetegség és nyh tünetek remissióját sikerült elérni, a vesefunkciók normalizálódtak, a proteinuria 0,5 g/die alá csökkent, nephroticus tünetei megszűntek 2008 júniusban coronarograhia, a jobb domináns coronaria significans szűkülete miatt stent implanatatio történt

16. Esetismertetés 2008 szeptemberben a nyelvén a korábbi papillomatósus elváltozás helyén egy fehéres, fájdalmatlan terime alakult ki, mely nő Gomba: negatív Szövettan: hyperkeratoticus nyh idült lobbal

17. Esetismertetés 2008 decemberben szájnyh-ból történt biopsia: -némi acantholysis,de valódi bullaképződés nincs, IF vizsgálat komplement és immunglobulin positivitást mutatott CD20 sejtek megjelentek

18. Esetismertetés 2009 február: proteinúria ismét megjelenik (PU:0,83 g/l) Öf:64, alb.:44 g/l kreat: 100 umol/l Steroid emelés + Imuran Állapota stabilizádódik, nephroticus tünetek sanálódnak -kreat: 78, CN:6,1 kolesztein 4,6 4 mg Medrol, 75 mg Imuran

19. Esetismertetés • 2009 november: nyelés ismét nehezebben megy • Gastroscópia: szűkület nincs,de gyakorlatilag a nyelőcső teljes hosszában a nyh fellazult, sérülékeny, leválik • steroid visszaemelése 32 mg-ra, Imuran tovább

20. Esetismertetés • 2009 november: nyelés ismét nehezebben megy • Gastroscópia: szűkület nincs,de gyakorlatilag a nyelőcső teljes hosszában a nyh fellazult, sérülékeny, leválik • steroid visszaemelése 32 mg-ra, Imuran tovább

21. Esetismertetés 2010 március: öf 69 g/l, albumin 42 g/l, kolesztein 5,6 mmol/l, CN:7,4 mmol/l, kreat: 100 umol/l, PU:0,5 g/die 2010 május: nyelési panasz nincs, de oesophagus nyh. eltérés még van. Ismételt MabThera kezelés?

22. Megbeszélés Védőoltás → Pemphigus (< 20 eset) Thymoma → Pemphigus (< 80 eset) Thymoma → Nephropathia (< 50 eset) Pemphigus → Nephropathia (< 10 eset) A beteg tünetei vaccinatio után kezdődtek -autoimmun pathomechanizmusú betegségek alakultak ki -Pemphigus -Membranózus GN Kezelésre nehezen reagáltak Hosszabb –rövidebb idő után relapsusok Kérdéses a thymoma szerepe További terápia? -steroid, cytostat.: mellékhatások! - biológiai th.? IVIG?