OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA URÉIA

1. OXIDAÇÃO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA URÉIA

2. Fontes exógenas (cerca de 70 g/dia) Proteínas da dieta Fontes endógenas (cerca de 140 g/dia) Síntese de aminoácidos não essenciais Proteínas teciduais Digestão e absorção Pool de aminoácidos Síntese e degradação Excesso de aminoácidos (0,9 a 1,0 g/dia) Conversão Transaminação Desaminação -cetoácidos Glicose, corpos cetônicos Constituintes nitrogenados não protéicos purinas, pirimidinas, colina, creatina, porfirinas, adrenalina, neurotransmissores, melanina Amônia Uréia Acetil-CoA, ciclo dos ácidos Cítricos CO2 + H2O + ATP Excreção renal

3. Metabolismo de aa no período abortivo: síntese de proteínas e catabolismo do excedente

4. Metabolismo no jejum prolongado: maior mobilização de proteínas teciduais

5.  corticóides Estresses fisiológicos resultantes de lesão, cirurgia, infecções, doenças crônicas, câncer, aids, etc. resultam em aumento do catabolismo de proteínas (ação de hormônios e mediadores inflamatórios)

6. Fontes exógenas (cerca de 70 g/dia) Proteínas da dieta Fontes endógenas (cerca de 140 g/dia) Síntese de aminoácidos não essenciais Proteínas teciduais Digestão e absorção Pool de aminoácidos Síntese e degradação Excesso de aminoácidos (0,9 a 1,0 g/dia) Conversão Transaminação Desaminação -cetoácidos Glicose, corpos cetônicos Constituintes nitrogenados não protéicos purinas, pirimidinas, colina, creatina, porfirinas, adrenalinas, tiroxina, melanina, etc Amônia Uréia Acetil-CoA, ciclo dos ácidos Cítricos CO2 + H2O + ATP Excreção renal

7. COO- O amônia +H3N C H C NH4 + R aminoácidos CO2 + H2O H2N NH2 Corpos cetônicos Uréia glicose OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS -cetoácidos COO- O C R 20 tipos diferentes

8. Catabolismo de aminoácidos no fígado Transaminação Desaminação oxidativa Uréia, amônia

9. AMINOTRANSFERASES (vários tecidos) -cetoglutarato + aspartato glutamato + oxaloacetato AST: aspartato aminotransferase -cetoglutarato + alanina glutamato + piruvato ALT: alanina aminotransferase -cetoácido1 + aminoácido1 aminoácido2 + -cetoácido2 -cetoglutarato + aminoácido1 glutamato + -cetoácido2

10. Piridoxal-fosfato: grupo prostético das aminotransferases Aspartato aminotransferase PLP Piridoxina Vit B6

11. Mecanismo de reação das aminotransferases

12. Desaminação oxidativa Reação catalisada pela glutamato desidrogenase Enzima mitocondrial Libera amônia livre nos tecidos Amônia é altamente tóxica e não deve ser liberada na circulação

13. COO- O amônia +H3N C H -cetoácidos C COO- NH4 + R O C H aminoácidos R CO2 + H2O H2N NH2 Corpos cetônicos Uréia glicose OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS Ocorre em vários tecidos Fígado, músculos, rins, cérebro, tecido adiposo,intestino, etc Ocorre exclusivamente no fígado

14. Alanina e glutamina são formas de transporte de amônia dos tecidos para o fígado URÉIA

15. Forma de transporte não tóxica de amônia na corrente sanguínea 1. GLUTAMINA Síntese de glutamina em vários tecidos, incluindo o cérebro Glutaminase no fígado e rins converte glutamina em gutamato + amônia

16. Forma de transporte não tóxica de amônia na corrente sanguínea 2. ALANINA -cetoglutarato + alanina  glutamato + piruvato (ALT) Ciclo glicose-alanina Na contração muscular vigorosa é ativada a liberação de piruvato e lactato, da glicólise e amônia dos aminoácidos. A amônia e o piruvato formam alanina que no fígado é reconvertido em glicose

17. Doença hepática leva a um comprometimento na degradação de aminoácidos e na síntese de uréia: a amônia e aminoácidos aromáticos acumulam nos tecidos e no sangue A captação elevada de aa aromáticos pelo cérebro aumenta a síntese de neurotrans- missores levando a alterações neurológicas

18. A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática: estado comatoso Mecanismos? • Depleção do • ATP celular • NH4+ ativa a • glutamina • sintetase • Colabora para a • redução no nível • celular • de ATP  NH4+ ativa a glutamato desidrogenase Remoção de -cetoglutarato e NADH compromete o ciclo dos ácidos cítricos e a geração de ATP

19. A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática: estado comatoso Mecanismos? 2. Interferência na síntese de neurotransmissores • NH4+ ativa a glutamina sintetase e inibe a glutaminase • Reduz o nível de glutamato que atua como um potente • neurotransmissor excitatório mediando um grande número de • funções cognitivas. Consequência: letargia e falta de direção GABA (-aminobutirato), sintetizado a partir de glutamato um importante neurotransmissor inibitório

20. Síntese da uréia O H2N C NH2 Aspartato NH4+ HCO3- CO2

21. A AMÔNIA produzida é imediatamente usada junto com o bicarbonato (CO2 do ciclo dos ácidos cítricos) para formar carbamoilfosfato Carbamoil fosfato sintetase (mit) Enzima reguladora

22. LIGAÇÃO ENTRE O CICLO DA URÉIA E O CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

23. Síntese da uréia 1) Ornitina transcarbamoilase 2) Argininasuccinato sintetase 3) Argininasuccinato liase 4) Arginase

24. A uréia e a creatinina são filtrados no rim Na insuficiência renal a uréia e a creatinina se elevam no sangue: provocam desordens neurorógicas

25. COO- O amônia +H3N C H C COO- NH4 + R O C aminoácidos R CO2 + H2O H2N NH2 Corpos cetônicos Uréia glicose OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS -cetoácidos 20 tipos diferentes

26. DESTINO DOS ESQUELETOS DE CARBONO

27. 10 aminoácidos são degradados a Acetil CoA

28. Degradação do triptofano, lisina, fenilalanina, tirosina, leucina e isoleucina

29. Catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) ocorre em tecidos extrahepáticos Não ocorre no fígado devido à ausência de aminotransferases específicas

30. AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS E CETOGÊNICOS

31. Cofatores enzimáticos exercem um papel importante no catabolismo de aminoácidos

32. Desordens genéticas que afetam o catabolismo de aminoácidos

33. FENILCETONÚRIA (PKU) Defeito na síntese de fenilalanina hidroxilase ou Na diidrobiopterina redutase Acúmulo de fenilalanina e fenilpiruvato levam a retardamento mental

34. MARCADORES DE INJÚRIA CELULAR Aspartato aminotransferase AST Transaminase glutâmico-oxalacética TGO Alanina aminotransferase ALT Transaminase glutamato-piruvato TGP Fosfatase alcalina (marcador de colestase; pouco específico) -Glutamiltransferase GT (marcador de doença hepatobiliar: sensível mas pouco específico) Creatina fosfoquinase CPK (marcador de dano no músculo cardíaco) Lactato desidrogenase (vários tecidos: identificação de isoenzimas) várias outras enzimas!

35. HEPATITE AGUDA Determinação de atividade enzimática para o diagnóstico clínico Dano celular em órgãos pode levar a um aumento enzimas específicas no soro Interferência no metabo- lismo celular  o potencial energético e com isso afeta a integridade das estruturas de membranas Destruição e morte celular

36. Injúria tóxica ou isquêmica Hepatite aguda viral Hepatite alcóolica Hepatite crônica Cirrose Normal U por L 10 30 100 300 1.000 3.000 10.000 Valores típicos de AST e ALT em doenças hepáticas