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Les patients en « multi – échec » !

Les patients en « multi – échec » !. Options thérapeutiques limitées . Faïza AJANA Service Universitaire Régional des Maladies Infectieuses et du Voyageur Journée Régionale des Maladies Infectieuses 17 octobre 2006 . 1996-2006, Succès de la trithérapie, mais .. .

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Les patients en « multi – échec » !

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Presentation Transcript

  1. Les patients en « multi – échec » ! Options thérapeutiques limitées Faïza AJANA Service Universitaire Régional des Maladies Infectieuses et du Voyageur Journée Régionale des Maladies Infectieuses 17 octobre 2006 AJANA/SURMIV

  2. 1996-2006, Succès de la trithérapie, mais .. • Des patients presque sans option thérapeutique • Nouveaux patients infectés par des souches R • Présent - futur prometteurs : • Molécules nouvelles prêtes … • Nouvelles classes arrivent … • Médecins plus avertis ... • Equipe soignante remobilisée AJANA/SURMIV

  3. Molécules nouvelles et futures Phase IRT IP I. Entrée I. Intégrase I. mat 2 - 3Etravirine Darunavir MaravirocMK0518 2 BLR355BS TNX 355 GS9137 1-2 TMC 278 Brecanavir AMD070 Amdoxovir PRO542 PA-450 Dexelvucitabine PRO 140 UK-201844 Apricitabine AJANA/SURMIV

  4. Patients prétraités - Patients non naïfs, lourdement expérimentés - ! • Ne relevant pas des recommandations habituelles • Histoire clinique et thérapeutique : • Longue , compliquée et variable • Les giga – méga HAART ou MDRT peu concluantes • Recommandations adaptées ! • Fragiles menacés d’évolutivité clinique : • Raisonnement collégial en CTAV : • Dossiers , génotypes, phénotype, • Molécules actives disponibles +++ • Tolérance +++ • Possibilités du patient … • Recommandations spécifiques dont • Rapport Yeni 2006 AJANA/SURMIV

  5. L’objectif =L’efficacité virologiquepuis son maintien à long terme Expert Opin. Pharmacother. 2006; 7(12):1541-1554 The Lancet Infectious Diseases, 2006; 6 (8) :496-507JAMA. 2006;296:827-843.( Rapport Yeni, 2006 ) AJANA/SURMIV

  6. Facteurs de l’échec virologique AJANA/SURMIV

  7. 20 - 35 % des patients ont du mal à maintenir une observance de 80% AJANA/SURMIV

  8. 2003 : rapport de l’OMS sur l’observance • Souci mondial qui prend de l’ampleur • Primordiale pour un système de soin efficace • Dynamisation constante • varie dans le temps • Formation du personnel • Nécessité d’une meilleure prise en charge du malade chronique • Soutenir sans blâmer • Soutien social • Approche pluridisciplinaire AJANA/SURMIV

  9. Facteurs de l’échec virologique • 1- Observance sub-optimale et co-déterminants • Paterson . Ann.Intern.Med. 2002, . • Bangsberg ; Deeks. J.Antimicrob. Chemother. 2004;53:696-699, • Bangsberg. AIDS 2006;20:223-231 10% observance = 2 fois CV Succès si observance > 95% Patients with HIV RNA<400 copies/mL, % Paterson Bangsberg AJANA/SURMIV

  10. Les facteurs de l’échec virologique • 2- Niveau élevée de la CVVIH et CD4 bas • Wood .Ann Intern Med. 2003;139:810-816., Van Leth .AIDS. 2005;19:463-471. • Mellor.Ann.Intern. Med.1997;126: 946-954 Mellor. Wood AJANA/SURMIV

  11. Facteurs de l’échec virologique • Progression clinique et CV non contrôlée ( Cohort ICoNA 3023 pts) CVVIH copies /ml < 500 500 -10 000 10 000 -100 000 > 100 000 Progression clinique à 4 ans 5/1000 pts - an 12/1000 pts - an 25/1000 Pts - an 88/1000 Pts - an RR 1 1,8 2,8 5,8 Murri. JAIDS, 2006 ; 41: 23-30 AJANA/SURMIV

  12. Facteurs de l’échec virologique • 3 - Effets secondaires : • A court terme et à long terme • 4 - Interactions médicamenteuses: • Absorption - distribution - métabolisme - excrétion • Cytochrome P 450 : • Iso - enzyme CYP 3A4 et parfois 2C19 et 2D6 • Patients plus vieux – co-morbidités / co - prescriptions • Au moins 3 ARV + ou – traitement des co - infections + les autres (CV, MB, OA, NP, GU, GI ..) + addictions (alcool ..) + drogues festives + les interférences (plantes …) • Variables dans le temps et avec le comportement AJANA/SURMIV

  13. 42 Interactions PK entre Inhibiteursde la Protéase boostés (IP) par RTV Monitoring thérapeutique Source : Le meilleur du CROI 2006 CI : contre-indiquée AJANA/SURMIV

  14. ARV et molécules contraceptives Navigating the Concentration Curves: Pharmacologic Considerations in the Treatment of HIV CME/CE 2005 Courtney V. Fletcher, PharmD; Angela D. M. Kashuba, PharmD, DABCP; Andrew D. Luber, PharmD AJANA/SURMIV

  15. Facteurs de l’échec virologique • 5- Parfois souci de préserver le statut immunologique • Pardonner le manque de rigueur virologique car : Paradoxe inobservance = CV peu contrôlée + résistance émergente mais Bénéfice immuno-clinique AJANA/SURMIV

  16. Facteurs de l’échec virologique • 6- Régime ARV non actif = • Séries de monothérapie séquentielle • Gallant. NEJM 2006, Johnson .Drug Res..Worhchop Spain 2006; Abst 69 , Borroto-Esoda CROI 2004 ; Abst 672 AJANA/SURMIV

  17. The UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study Cohorte CHIC: Résistance sous HAART Cumul des R rend certaines molécules inutilisables UK Group on Transmitted HIV Drug Resistance AJANA/SURMIV

  18. L’objectif =Efficacité virologique • Une seule molécule active disponible = La chérir • Ne pas céder à la tentation d’essayer - le rajout - • Optimiser l’observance, • Réajuster après dosage ‘surboost’ ou augmentation posologie IP • Tenter de garder les molécules - les moins inductrices de R – Bannir le rajout de la seule molécule sensible = monothérapies séquentielles = • 1- Echec perpétué • 2- Perte pour usage ultérieur de la molécule Au moins 2 antiviraux actifs Attendre , nouvelles molécules à venir AJANA/SURMIV

  19. Patients prétraités = options limitées L’objectif = CV indétectable = au moins 2 molécules actives simultanément (dont une appartenant à une nouvelle classe ) AJANA/SURMIV

  20. Attendre les molécules actives +++ • Les dernières études • T20 / TORO , RESIST et POWER MK0518 + T20 Molina. ICA .2006 Etude clinique TORO1 RESIST POWER CV< 400 à S24 T20(%) 60 70 67 sans T20 (%) 30 37 37 AJANA/SURMIV

  21. Pas de molécules actives disponibles • 1 - Optimiser l’observance • 2 - Voir induction par Foscarnet ! • 3 - Optimiser IP en cours : augmenter doses • LPV/r à haute dose: • 667/167mg (10 capsules en 2 prises ) • 3 capsules 2 fois / j + RTV 1 cps 2 fois / j • 4 - Assister, dynamiser, gérer les événements • 5 -Arrêter l’ARV le plus néfaste ? CV< 400 à S 48 58% (21 / 36)48% (16 / 33) Bertz .CROI; 2004 AJANA/SURMIV

  22. E184V Study :3TC monothérapie / Arrêt de tous les ARV • Prospectif – randomisé • Patients sous ARV dont le 3TC • CV > 1000 et CD4 > 500 • Arrêt de l’étude pour • CD4<350 ou IO • 271 patients • 68% groupe TI • 44% groupe 3TC Castagna . AiDS Society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2005 Abs.WeFoO204Castagna . AIDS . 2006; 20 : 795 – 803 AJANA/SURMIV

  23. E184V Study : 3TC monothérapie / Arrêt de tous les ARV • Nouvelles molécules risquent d’inefficacité : • Accumulation des mutations des échappements virologiques antérieurs AJANA/SURMIV

  24. Interruption partielle des ARV Deeks : CROI; Boston 2003 Deeks : Interruption of treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. J Infect Dis. 2005 Nov 1;192(9):1537-44. Maintien des INT et réduction de l’exposition aux IP et INNT Campbell, CID; 2005; 41: 236-42Eron. JAIDS; 2004; 37:1581- 83 AJANA/SURMIV

  25. Interruption partielle ARV INTERRUPTION SELECTIVE des IP ou des INNTI Deeks. J.Infect. Dis. 2005 ; 192:1537-1544 Classe d’ARV arrêté INRT PI INNRT n Pts 6 18 6 Variation de la CV (log) + 0,7 (0,5-1) + 0,1 (- 0,4 à + 0, 5) - 0,2 ( - 0,4 à +0,1 ) Maintien INT= BENEFICE AJANA/SURMIV

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