Interazioni farmaco-recettore

1. Interazioni farmaco-recettore

2. FR R + F -DG = 1.4logKD (a T = 37 °C) KD = 10 -DG 1.4 Interazioni farmaco-recettore

3. H2O Potential surface (transparent) Spoke and ball Potential surface (solid) Space filling

5. DS << 0

6. DS > 0

7. Teoria dell’adattamento indotto (induced fit, Koshland) Le tensioni conformazionali nel complesso possono essere compensate dalle interazioni attrattive: l’equilibrio è spostato verso destra nonostante il ligando e il recettore assumano una conformazione diversa da quella di partenza (corrispondente al minimo energetico per ciascuna specie isolata)

8. DE DE Teoria dell’adattamento indotto (induced fit, Koshland)

9. TEORIE RECETTORIALI Langmuir (1918): Isoterma di Adsorbimento Michelis e Menten (1913): Cinetica Enzimatica Clark (1926): Teoria dell’Occupazione (T. Occupazionale) Ariens (1954): ‘Attività Intrinseca (a)’ Stephenson (1956): ‘Efficacia (e)’

10. TEORIE RECETTORIALI Langmuir (1918): Isoterma di Adsorbimento Gas adsorbito P°

11. vmax ½ vmax Km TEORIE RECETTORIALI Michelis e Menten (1913): Cinetica Enzimatica velocità di reazione (v) [S]

12. log[F] TEORIE RECETTORIALI Clark (1926): Teoria dell’Occupazione (T. Occupazionale) effetto [F]

13. TEORIE RECETTORIALI Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia

14. effetto TEORIE RECETTORIALI Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia

15. TEORIE RECETTORIALI Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia

16. TEORIE RECETTORIALI Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia

17. TEORIE RECETTORIALI Costruzione di una curva; es., ACh/ileo di cavia

18. TRASFERIMENTO DELL’INFORMAZIONE: APERTURA DI CANALI IONICI

19. TRASFERIMENTO DELL’INFORMAZIONE: ATTIVAZIONE DI ENZIMI

20. POSSIBILE AZIONE DI UN AGONISTA

21. L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE Complesso Farmaco-Recettore Farmaco Recettore [F] · [R] KD = [FR] KD costante di dissociazione del complesso farmaco-recettore 1 costante di affinità del farmaco per il recettore KD F + R FR

22. TEORIA DELL’OCCUPAZIONE [FR] [RT] EF= K · per (FR) = (RT) (FR) • (RT) K = Emax L’effetto farmacologico EF dipende dal rapporto tra il numero di recettori occupati (FR)e dei recettori totali (RT)

23. [FR] [RT] (FR) • (RT) EF = K · K = Emax per (FR) = (r) KD [F] [F] · [R] [FR] · [FR] KD = [R] = KD [F] · [FR] [RT] = [FR] + KD [F] [FR] [RT] 1 + 1 = [RT] = [FR] . KD [F] 1+ [FR] [RT] 1 EF =Emax · EF=Emax · KD [F] 1+ [RT] = [FR] + [R]

24. 1 EF = Emax · KD [F] 1+ [F] EF = KD [F] + Emax Emax si raggiunge quando tutti i recettori sono occupati cioè per (FR) = (R) TEORIA DELL’OCCUPAZIONE

25. 1.0 EF / Emax 0.5 KD [F] 0.0 10 1000 [F] EF = KD Emax [F] +

26. 1.0 EF / Emax EF / Emax 0.5 KD 0.0 1 10 100 1000 Log c (ng/ml) ng/ml 1.0 0.5 KD 0.0 10 1000

27. Potenza (Attività) Efficacia Pendenza 1.0 EF / Emax Variabilità 0.5 KD 0.0 Log c (ng/ml) 1 10 100 1000

28. “Farmaco B” Farmaco A Effetto A e B farmaci diversi Stessa efficacia diversa potenza Log dose

29. Farmaco A “Farmaco B” AGONISTI PARZIALI Effetto A e B farmaci diversi Diversa efficacia diversa potenza Log dose

30. Farmaco A Farmaco B Effetto A e B farmaci diversi B è privo di efficacia… Log dose

31. Farmaco A+ Farmaco B Farmaco A Effetto B sposta a destra la curva di A: B è un ANTAGONISTA COMPETITIVO Log dose

32. [FR] [RT] EF = K · [FR] [RT] EF = K · a diventa [FR] [RT] a EF =Emax · diventa dove a = attività intrinseca 0 < a < 1 1 1 a EF=Emax· EF=Emax· diventa KD [F] KD [F] 1+ 1+ [FR] [RT] EF =Emax · TEORIA DI ARIENS (1954) Effetto biologico = Attività intrinseca . Numero di recettori occupati

33. “Farmaco B” Emax =a Emax Farmaco A A e B farmaci diversi Diversa efficacia uguale potenza Effetto Log dose

34. POSSIBILE AZIONE DI UN AGONISTA PARZIALE

35. EF EF [F] e f f f (S) (S) = = = KD Emax Emax [F] + [F] [RT] e f = KD [F] + Ariens: EF [F] a = KD Emax [F] + Stephenson: Furchgott:

36. AZIONE F1R F2 F2R NESSUNA AZIONE F3 F3R AGONISMO ED ANTAGONISMO IRREVERSIBILI INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE AGONISTA F1 R ANTAGONISTA COMPETITIVA (sormontabile) NON COMPETITIVA (insormontabile) AGONISMO ED ANTAGONISMO REVERSIBILI F = FARMACO; R = RECETTORE; FR = FARMACO-RECETTORE

37. ANTAGONISMO COMPETITIVO: azione a livello del sito di legame

38. ANTAGONISMO COMPETITIVO: azione fuori dal sito di legame

39. ANTAGONISMO COMPETITIVO ALLOSTERICO: azione fuori dal sito di legame

40. ANTAGONISMO NON COMPETITIVO (REVERSIBILE)

41. B Farmaco A Effetto B miscela del farmacoA e di un suo antagonista non competitivo o insormontabile Log dose

42. AGONISTA AZIONE F1R F1 R ANTAGONISTA F2 F2R NESSUNA AZIONE COMPETITIVA (sormontabile) F3 F3R NON COMPETITIVA (insormontabile) AGONISMO ED ANTAGONISMO REVERSIBILI AGONISMO ED ANTAGONISMO IRREVERSIBILI INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE F4 F4R R F = FARMACO; R = RECETTORE; FR = FARMACO-RECETTORE

43. ANTAGONISMO NON COMPETITIVO (IRREVERSIBILE)

44. AGONISTI PIENI, PARZIALI E INVERSI

45. 100 Emax Aumento della soglia del dolore Morfina Codeina 50 Acido acetilsalicilico Log (Dose) 10 100 1 1000

46. Farmaco A “Farmaco B” Farmaco A Farmaco A Effetto Effetto Effetto “Farmaco B” “Farmaco B” Log dose Log dose Log dose Stessa efficacia e diversa potenza Diversa efficacia e diversa potenza Diversa efficacia uguale potenza CURVE RIFERIBILI A DUE FARMACI DIVERSI

47. CURVE RIFERIBILI AD UN FARMACO ED UNA SUA MISCELA CON UN ANTAGONISTA Farmaco A B Farmaco A Effetto Effetto B Log dose Log dose B antagonista competitivo B antagonista non competitivo

48. NIHIL PRODEST QUOD NON LAEDERE POSSIT IDEM (Ovidio 17 A.C.) E’ LA DOSE CHE DISCRIMINA IL FARMACO DAL VELENO (Paracelso 1530)

49. LA SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO DEVE ESSERE FATTA SOLO QUANDO IL DANNO CHE SI PRODUCE NELL’ORGANISMO IN ASSENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE E’ DI GRAN LUNGA SUPERIORE AL DANNO CERTO CHE SI PRODUCE IN PRESENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE

50. IPNOSI MORTE 100 Indice terapeutico (IT) 50 DL50 IT = DE50 Margine di sicurezza (MS) DE50 DL50 DL1 Log dose MS = DE99 INDICE TERAPEUTICO (IT) Ogni farmaco oltre alla dose effettiva DE50 presenta anche una dose letale DL50