Il farmaco generico: Bioequivalenza

1. Corso di Laurea di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di FARMACOLOGIA - Canale PARI Il farmaco generico: Bioequivalenza Prof. Maria Del Zompo Disciplina: Farmacologia Clinica Dipartimento di Neuroscienze Università di Cagliari

2. Circolazione Sistemica Circolazione-Interfaccia Tissutale Es.: Barriera Ematoencefalica Tessuto “Target” Bile Fegato Sistema Portale Enterocita Piccolo Intestino Rene Processi di escrezione del farmaco o del suo metabolita Farmaco Processi di assorbimento del farmaco Metabolita

3. M. Del Zompo, giugno 2001

4. Passaggio dei farmaci attraverso le membrane cellulari: diffusione passiva • La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (cdr) • Il cdr di una sostanza dipende dalle sue caratteristiche chimico-fisiche • Molecole con cdr più alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari

5. Fattori che influenzano la diffusione passiva attraverso le membrane cellulari

6. Trasporto di farmaci attraverso le membrane cellulari • Diffusione passiva: regolato dal grado di lipofilia • Diffusione attraverso canali • Diffusione mediata da un trasportatore • Endocitosi in fase fluida • Endocitosi mediata da recettore

8. Caratteristiche delle principali barriere cellulari: l’endotelio • L’endotelio capillare è una barriera molto labile per composti a basso peso molecolare • Molecole idrofiliche e polarizzate passano attraverso i pori (fattore limitante la dimensione molecolare) • Molecole liposolubili: il passaggio dipende dal coefficiente di ripartizione • SOLO le molecole di FARMACO LIBERO in soluzione passano • Variazioni dell’endotelio (fenomeni di flogosi) possono influenzare l’assorbimento dei farmaci

9. Caratteristiche della permeabilità capillare • La permeabilità è diversa nei vari distretti capillari • La velocità con cui il farmaco raggiunge gli spazi interstiziali di un determinato distretto tessutale è influenzata non solo da variazioni di permeabilità ma anche da variazioni della perfusione del letto capillare

10. Permeabilità capillare

11. Farmacocinetica / Farmacodinamica Farmaco nei tessuti VOLUME DI DISTRIBUZIONE EFFETTO FARMACOLOGICO BIODISPONIBILITA’ Farmaco nella circolazione sistemica Farmaco al sito d’azione Dose somministrata CLEARANCE Farmaco metabolizzato o escreto FARMACODINAMICA Cosa il farmaco fa al corpo FARMACOCINETICA: Cosa il corpo fa al farmaco

12. La farmacocinetica Descrive il movimento(greco - kinesis) di un farmaco(greco - pharmacon) nel corpo

13. AUC area sottesa alla curva ed è proporzionale alla quantità di farmaco presente nell’organismo Cmax indica il picco di concentrazione plasmatica Tmax indica il tempo necessario a raggiungere la Cmax

14. M. Del Zompo, giugno 2001

15. Emivita (t1/2) • Tempo necessario per dimezzare la concentrazione del farmaco • Si riferisce all’eliminazione o all’emivita finale del farmaco

16. M. Del Zompo, giugno 2001

17. Biodisponibilità frazionale (F) • La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione • Per la somministrazione e.v., F=1 • Per la somministrazione orale F è spesso <1

18. M. Del Zompo, giugno 2001

19. M. Del Zompo, giugno 2001

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21. M. Del Zompo, giugno 2001

22. M. Del Zompo, giugno 2001

23. Effetto di primo passaggio • La frazione o la percentuale di un farmaco somministrato oralmente rimosso nel primo passaggio attraverso la parete gastrointestinale e/o il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica • Convenzionalmente: Primo passaggio = 1 - biodisponibilità frazionale

24. Biodisponibilità frazionale (F) • La frazione del farmaco immutato che raggiunge la circolazione sistemica dopo la somministrazione • Per la somministrazione e.v., F=1 • Per la somministrazione orale F è spesso <1

25. M. Del Zompo, giugno 2001

26. M. Del Zompo, giugno 2001

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28. M. Del Zompo, giugno 2001

29. M. Del Zompo, giugno 2001

30. M. Del Zompo, giugno 2001

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32. M. Del Zompo, giugno 2001

33. Variabilità interindividuale Farmacogenetica • Ci sono ampie differenze interindividuali nella capacità di metabolizzazione del farmaco che possono derivare da differenza determinate geneticamente nei livelli basali di espressione di un enzima • I metabolizzatori deboli avranno alte concentrazioni plasmatiche del farmaco genitore e basse concentrazioni plasmatiche dei metaboliti

34. Variabilità interindividuale Solo il 5% dei giapposnesi sono lenti acetilatori

35. M. Del Zompo, giugno 2001

36. M. Del Zompo, giugno 2001

37. M. Del Zompo, giugno 2001

39. Bioequivalenza Bio-international Conference 1994: “due medicinali sono bioequivalenti quando i loro profili di concentrazione rispetto al tempo, ottenuti dalla stessa dose molare, sono così simili che è improbabile che essi possano produrre differenze clinicamente rilevanti sugli effetti terapeutici e collaterali”

40. Bioequivalenzatra due forme farmaceutiche Tmax Cmax AUC non sono statisticamente differenti le due forme farmaceutiche sono dette BIOEQUIVALENTI

42. BIOEQUIVALENZA Due preparazioni farmaceutiche sono dette: • clinicamente equivalenti se contengono lo stesso farmaco alle stesse dosi • biologicamente equivalenti se danno le stesse [ ] plasmatiche nel tempo quando somministrate allo stesso individuo • terapeuticamente equivalenti se danno lo stesso effetto terapeutico quando somministrate allo stesso individuo

43. Farmaci generici secondo l’OMS (WHO) Il generico è un medicinale intercambiabile con il prodotto innovatore, che viene posto in commercio dopo la scadenza del brevetto: • generici “branded”: copie di specialità medicinali recanti un proprio marchio distintivo • generici “semi-branded”: commercializzati con il nome della molecola seguito dal nome del produttore • generici puri o unbranded

44. Farmaci generici secondo la legge italiana (legge 425 8/8/1996) Medicinale a base di uno o più principi attivi prodotto industrialmente, non protetto da brevetto: • identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo • seguita dal nome dell’industria produttrice • che sia bioequivalente • con la stessa composizione, forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche

45. Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners To date there are no documented examples of a generic product manufactured to meet its approved specifications that could not be used interchangeably with the corresponding brand-name drug.

46. Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners Questions have been raised in the past, as well, regarding brand name and generic products about which there could be concern that quality failures might represent a public safety hazard. FDA has performed post-marketing testing on many of these drugs to assess their quality. In one instance, more than 400 samples of 24 marketed brand-name and generic drug products were tested and found to meet the established standards of purity and quality

47. Therapeutic equivalence of generic drugsLetter to health practitioners Because patients may pay closer attention to their symptoms when the substitution of one drug product for another occurs, an increase in symptoms may be reported at that time, and anecdotal reports of decreased efficacy or increased toxicity may result. Upon investigation by FDA, no problems attributed to substitution of one approved drug product for another has occurred.