Lékové formy

1. Lékové formy Pomůcky část 2

2. Léky jako aplikační systémy

3. Hlavním důvodem formulace léčivých přípravků z léčivých a pomocných látek je umožnění jejich podání. Podle místa aplikace a účelu léčivého přípravku rozdělujeme léky na gastrointestinální, parenterální a topické.

4. Lékové formy Část 5 -Léčiva pro GIT

5. 5. Léčiva - GIT • Pro pacienta je nejpohodlnější podání léčiva do zažívacího traktu. Různé rozdělení: podle způsobu podání, podle místa vstřebání a podle fyzikálního typu lékové formy. • Gastrointestinália se podávají orálně a perorálně.

6. Léčiva - GIT • Podle místa absorpce: přípravky orální, přípravky vstřebávající se v žaludku, přípravky uvolňující léčiva vstřebávající se v tenkém střevu a vstřebávající se v tlustém střevu. • Podle fyzikálního typu: přípravky kapalné, pevné lékové formy.

7. Orální přípravky (Oromucosalia) • U orálního přípravku léčivá látka může působit místně nebo systémově po absorpci. Absorpce je dobrá, rychlý nástup účinku a vyhneme se působení žaludeční šťávy. Rozlišujeme: • - kloktadla, • - roztoky pro ústní výplachy, • - roztoky na dásně, • - orální roztoky a orální suspenze, • - polotuhé orální přípravky (např. gel na dásně, orální pasta),

8. Orální přípravky (Oromucosalia) • - orální kapky, orální spreje, sublingvální spreje, • - pastilky (různé druhy), • - sublingvální tablety, • - bukální tablety, • - orální tobolky, • - mukoadhezivní přípravky. • Patří sem i Gummi manducabile medicinale – léčivé žvýkací gumy.

9. Perorální přípravky (Peroralia) • Po polknutí může být léčivá látka vstřebána v žaludku nebo střevech. Jde většinou o systémově působící léčiva, méně často místně. Léčivo z GIT se dostává žilní krví do jater kde již podléhá metabolizaci (first pass effect). Rozlišujeme: • - Capsulae - tobolky (tvrdé, měkké, enterosolventní, s řízeným uvolňováním, škrobové), • - Granula – zrněné prášky (šumivé obalené, s řízeným uvolňováním, enterosolventní)

10. Perorální přípravky (Peroralia) • - Liquida peroralia – perorální tekutiny (roztoky, emulze, suspenze, prášky a zrněné prášky pro perorální roztoky a suspenze, perorální kapky, prášky pro perorální kapky, sirupy, prášky a zrněné prášky pro sirupy), • - Pulveres perorales – perorální prášky (normální a šumivé), • - Tabulettae – tablety (perorální neobalené, obalené, šumivé, pro přípravu roztoku, pro přípravu disperze, dispergovatelné v ústech, s řízeným uvolňováním, enterosolventní). • Z veterinarií sem patří např. Inserta intraruminália a Praedmixta ad alimenta meticata.

11. Další údaje u jednotlivých typů lékových forem.

12. 5.1. Kapalné léky pro orální a perorální užití

13. 5.1 Kapalné léky • Patří sem: • -léčivé roztoky, kapky, kloktadla, • -aromatické vody a lihy, • -sirupy, • -výluhy z čerstvých rostlin a rostlinných drog. • I zde rozlišujeme léčivé přípravky perorální a orální.

14. 5.1.1. Léčivé roztoky a kapky • Liquida peroralia – perorální tekutiny uvedené v lékopise jsou roztoky, emulze, suspenze, perorální kapky, sirupy a řadíme sem i předléky- prášky a zrněné prášky pro perorální roztoky a suspenze, prášky pro perorální kapky, prášky a zrněné prášky pro sirupy. • V lékopise je řada léčivých roztoků, ale jen malá část představuje perorální a orální přípravky.

15. 5.1.1. Léčivé roztoky a kapky • Solitiones medicate a Guttae jsou dvou a vícesložkové homogenní disperze léčivých látek ve vodě, lihu a glycerolu (hydrofilní), nebo v oleji (hydrofobní). Kapky se dávkují po kapkách, roztoky se podávají ve větším objemu. • Hlavní fáze výroby – navažování, míchání a filtrace. Následuje plnění a adjustace. • U léčivých roztoků se hodnotí čirost, barevnost, aroma, chuť a řada chemických i fyzikálně-chemických parametrů.

16. 5.1.1. Léčivé roztoky a kapky • Orálními kapalnými přípravky jsou: • - kloktadla, • - roztoky pro ústní výplachy, • - roztoky na dásně, • - orální roztoky a orální suspenze, • - orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje.

17. Léčivé roztoky a kapky • Klotadlo (Gargarisma)- je orální přípravek (kloktání a proplachování ústní dutiny). Obvykle se jedná o dezinfekci při zánětlivých a infekčních onemocněních.

18. Aromatické vody a lihy • Aromatické vody (Aquae aromaticae)– nasycené vodné roztoky silic většinou s malou přísadou ethanolu. • Mají jen omezený terapeutický význam. Používají se jako karminativa nebo příjemná korigencia chuti a vůně. • Krátká doba použitelnosti.

19. Aromatické vody a lihy • Aromatické lihy (Spiritus aromatici)– lihové roztok silic nebo těkavých látek. • Příprava: silice se rozpustí v 96% ethanolu, roztok se částečně zředí vodou a filtruje. • Používají se jako korigencia chuti a vůně, terapeuticky jako karminativa a spasmolytika.

20. Sirupy • Jsou to roztoky cukrů ve vodě, výluzích z drog a v ovocných šťávách. • Cukr zpravidla sacharosa, popř. glukosa, fruktosa, nebo i vícesytné alkoholy (mannitol, sorbitol). • Jsou to chuťová korigencia, ale mohou obsahovat i účinné léčivé látky. • Sirupy musí být téměř čiré, nesmějí mít cizí zápach a chuť.

21. Sirupy • Roztoky cukrů jsou živnou půdou pro mikroorganismy. Jen vysoce koncentrované roztoky se jeví jako autosterilní. Proto bývalo zvykem připravovat roztoky sacharózy o koncentraci nad 65%. Postup: rozpouštění cukru za varu v menším objemu vody a po ochlazení doplnit na předepsaný objem.

22. Otázka rozpustnosti • Při vývoji kapalných LF hraje důležitou roli rozpustnost LL a použitých PL. Když pomineme otázku možných srážecích reakcí použitých látek, bývá problém v malé rozpustnosti (pod limitem požadovaným farmakology k dosažení účinku).

23. Otázka rozpustnosti • (bez teoretických podkladů – byly v jiných oborech) se zaměřujeme u vodných roztoků na: • Vliv pH na rozpustnost (soli, slabé kyseliny, slabé zásady). • Vytváření komplexů (látka + solubilizátor, uzávěrové komplexy). • Hydrotropní efekty (dobře rozpustné soli a polární neelektrolyty). • Micelární solubilizace. • Přídavek kosolventu.

24. 5.1.2. Výluhy z čerstvých rostlin a rostlinných drog • Patří do skupiny kapalných léků pro perorální aplikaci, ale slouží i jako léky na kůži. Řadíme je mezi fytofarmaka. • Získávají se zpracováním léčivých materiálů rostlinného původu (natě, květy….). Mají zpravidla podobu roztoků (pravé, koloidní, případně suspenze).

25. 5.1.2.1. Droga • Definice – ve farmacii je to sušená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její část), mikroorganismus, živočich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (např. škrob, silice), které slouží k výrobě léčivých látek a přípravků, nebo se přímo používají na léčení a pro technické cíle. Droga obsahuje směs chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Většinou považujeme drogu za výchozí surovinu pro přípravu léčivých přípravků. Dále uvažujeme jen rostlinné drogy.

26. Droga • Drogu lze podávat samotnou, nebo ve směsi, nebo z ní získat léčivý podíl (vhodné léčivé látky). • Pokud podáváme perorálně drogu samotnou, je vhodné ji upravit na určitou velikost částic (řezání nebo mletí). Někdy se aplikuje samotná droga na kůži nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v ČL.

27. 5.1.3. Výroba perorálních a orálních LP • Hlavní fáze výroby – navažování, míchání, rozpouštění a filtrace. Následuje plnění a adjustace. • Připomeňme obvyklé vyjádřování koncentrací farmaceutických kapalných přípravků: hmotnostní procenta pm (%m/m), objemová procenta pv (%v/v), hmotnostní koncentrace cm (m/V). • Molarita, molalita a molární zlomky se prakticky nepoužívají.

28. Navažování léčivých a pomocných látek se uskutečňuje podle SOP - podnikových předpisů v čistých prostorách. Rozpouštědlo se plní do kotle v objemu menším, než je objem konečný. Podle daného přípravku se použije jedna kapalina, nebo se připraví směs a upraví se i teplota (případně další parametry).

29. Pak se přidávají jednotlivé složky v pořadí dle výrobního předpisu (např. napřed složky pufru, důležité pomocné látky a pak léčivá látka). • Za míchání (a dalších podmínek – např. zabránění přístupu světlu, kyslíku apod.) se substance postupně rozpouštějí. Po případném ochlazení se doplní objem rozpouštědla na požadovanou hodnotu (a odebere se vzorek na mezioperační kontrolu).

30. Kapaliny před plněním obvykle filtrujeme

31. Plnění roztoků po MOK do vhodných obalů se uskutečňuje často pod laminárním stropem, nebo v jinak zajištěném prostředí požadované čistoty. Při plnění se kontrolují objemy. • Následují analytické a jiné kontroly a další části adjustace.

32. Rozpouštění • Teorii rozpouštění pevných látek máte popsánu v jiných přednáškách (např. Noyesova-Whitneyova rovnice, rozpouštění v uzavřeném systému, rozpouštění za sink podmínek atd.). • Zde jen uvádíme jak rozpouštění substancí (rychlost) lze kontrolovat pomocí lékopisných metod: Disoluce pravá a Disoluce zdánlivá.

33. Pravá disoluce • 2.9.29 Pravá disoluce(nové včetně přístroje) • Pro samotné látky (léčivé i pomocné) v pevném stavu. • Rychlost rozpouštění po kompaktaci (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem. • Exp.podmínky pro každou látku – teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.

34. Pravá disoluce pevných substancí • Přístroj s pádlem , do nádoby se na dno dá pevný výlisek (jako tableta) upevněný v držáku s jedním otvorem. Pevný výlisek je smáčen jen s jedné strany disolučním mediem.

35. Zdánlivá disoluce • Zkouška 2.9.43 Zdánlivá disoluce. • Zkouší se substance, prášky (směs) i zrněné prášky průtokovou disoluční metodou. Exp.podmínky pro každou látku – např. teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost průtoku, časy odebírání vzorků atd..

38. 5.2. Tuhé (pevné) léčivé přípravky pro orální a perorální užití Část – prášky, zrněné prášky, lékové mikroformy

39. 5.2. Do této kapitoly patří: • Prášky – jako surovina i jako léková forma. • Granuláty (zrněné prášky) – jako surovina i jako léková forma. • Lékové mikroformy. • Perorální želatinové tobolky (tvrdé i měkké). • Perorální a orální tablety. • Obalené tablety a tablety s řízeným uvolňováním. • Pastilky tvrdé, měkké a lisované.

40. Tuhé orální a perorální léky jsou hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné. V omezeném množství v nich může být i fáze kapalná. • Tablety a tobolky se podávají i dalšími cestami nejen ústy, a tobolky mohou obsahovat nejen tuhé částice ale i léčiva polotuhá a tuhá. Prášky jsou i dermální (zásypy), ale u všech těchto LF bude se probírat základní farmaceutická technologie již v této kapitole.

41. Tuhým perorálním lékem byly i pilulky a ve veterinárním lékařství velké pilule - boly. Základem u nich býval plavuňový prášek.

42. 5.2.1. Prášky jako výchozí substance • Tuhá dispergovaná fáze (v plynné fázi) není kontinuální. Prachové částice se jen vzájemně dotýkají. Prachové částice – zrno- jsou krystal, úlomek krystalu, aglomerát menších částic. • Sledují se fyzikální vlastnosti prášků: velikost částic, tvar částic, sypnost, teplota tání, mísitelnost, obsah vody, hustota prášků a jejich specifický povrch.

43. Prášky jako výchozí substance • Velikost částic. -Průměr(Feretův,Martinův), střední průměr, rozdělení částic dle velikosti (distribuce – rozdělení do tříd). -Měřící metody: optickým mikroskopem, laserovou technikou, Coulter Counter, sedimentační analýza, sítová analýza.

45. Prášky jako výchozí substance • Tvar částic – podle ČL optickou mikroskopií. Habitus tvaru krystalu – slovní vyjádření (např. izometrické – stejnoměrné). Někdy se počítá povrch či objem částic. Polymorfie krystalů.

46. Zkouška 2.9.37 Optická mikroskopie • Dopl.ČL 2006 str. 3364-3367 – látky lze pozorovat i fotit • Charakterizace • krystalinity, • velikosti částic, • tvaru částic (jehlicovité, sloupcovité, šupinovité, destičkovité, lištové, stejnoměrné), • otázky shlukování (stupeň popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, drůzy), • vlastnosti částic a povrchové charakteristiky.

48. Měření velikosti částic • Distribuce velikosti částic se rovněž stanovuje pomocí laseru. Metody i přístroje popisuje ČL. Jiná možnost je použití sít (např. Odhad distribuce velikosti částic analytickým proséváním). Nový článek je 2.9.35 Jemnost prášků.

49. Prášky jako výchozí substance • Tokové vlastnosti. Hodnotí se jako: sypný úhel, index stlačitelnosti a Hausnerův poměr, vytékání otvorem, metody střihové cely.

50. Jsou i další lékopisné metody popisující vlastnosti prášků nebo pevných krystalických látek. Mezi ně patří nově zařazené zkoušky : 2.9.33. Charakterizace krystalických a částečně krystalických pevných látek rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD). 2.9.34 Zdánlivá a setřesná hustota prášků. 2.9.32 Porozita a distribuce velikosti pórů pevných látek rtuťovou porozimetrií.