Artikkelin kriittinen arviointi

1. Artikkelin kriittinen arviointi Jouko Miettunen 18.3.2011

2. Artikkelin arviointi • Onko tutkimuksen tulos uskottava? • Onko tutkimuksesta hyötyä • kliiniseen työhön?

3. EvidenceBasedMedicine • kliinikon on saatava tutkimustietoa nopeasti ja tiedon on oltava luotettavaa • kliinikon on osattava etsiä tietoa, seuloa tietoa ja arvioida tiedon oikeellisuutta • mahdollisesti harhaisia tiedonlähteitä • kollegat, ilmaiset lehdet, lääketehtaiden mainokset ja lääke-edustajat • kouluttautuminen • konferenssit, journalclubs • lukeminen: yleislehdet, huippulehdet • perustiedot: oppikirjat, katsaukset • mahdollisesti myös virheeellistä tietoa • auttaa potilastyössä • potilaatkin ovat etsineet tietoa Fletcher & Fletcher J Gen Intern Med 1997

4. Kokeellinen vs. epäkokeellinen tutkimus • Kokeellinen tutkimus (experimental study) • tutkija päättää käsittelyn eli altistuksen, järjestää koetilanteen • vertaillaan tuloksia altistuksen saaneessa ryhmässä ja muissa ryhmissä • Epäkokeellinen tutkimus, Havaintotutkimus (non-experimental study, observational study) • tutkijalla ei ole päätäntävaltaa altistukseen, eli eri altistusryhmät muodostuvat tutkijasta riippumatta, eikä altistusryhmien vertailukelpoisuutta ole • ei aktiivisesti vaikuteta altistumisen jakautumiseen tutkittavien kesken, eli ei sisällä interventiota tai koetta • tutkija toimii vain havainnoijana

5. Tutkimusasetelmienhierarkiakausaliteetintutkimisessa Randomized Controlled Trial Stephenson & Babiker Sex Transm Dis 2000

6. PLOS Medicine 2005;2:e124

7. HAVAINTOTUTKIMUKSET

8. Otsikko ja abstrakti Tutkimusasetelma hyvä ilmoittaa otsikossa tai abstraktissa. Abstraktin selkeys tärkeää: mitä tehtiin ja löydettiin? taustatiedot, tutkimuksen tavoitteet (hypoteesit?), metodit, päätulokset,johtopäätökset strukturoitu abstrakti parempi kuin ei-strukturoitu Vandenbroucke ym. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE). Epidemiology 2007;18: 805–35.

9. Johdanto Aiheen tieteellinen tausta täytyy esittää riittävissä määrin: olennaiset alkuperäistutkimukset tärkeät, viimeaikaisimmat katsaukset aiheesta mitä tiedetään aiheesta ja mitä puutteita tiedoissa/tutkimuksessa aiheeseen liittyen on? Tutkimuksen tavoitteet: sisältäen maininnan tutkimusaineistosta, altisteesta, vasteesta ja muista tärkeistä muuttujista (jos vain mahdollista) mahdolliset hypoteesit tai kysymykset joihin tutkimuksella halutaan vastata

10. Menetelmät Tutkimusasetelma Onko selitetty mahdollisimman tarkkaan? Usein tutkimuksessa voi olla piirteitä useista eri asetelmista. Onko kuvattu lähdeväestö, josta aineisto on kerätty? Tutkimuksen paikka ja aika (setting) tutkimuksen paikka mistä tutkittavat kerätty? sairaala, avohoito jne… mikä kaupunki, mikä maa? tutkimuksen aika: tutkittavien keruun ajankohta altisteiden, vasteiden ja muiden muuttujien keruun ajankohta seurannan pituus

11. Tutkittavat - kohorttitutkimus Onko selitetty mistä lähdejoukosta ja millä metodilla ja kriteereillä tutkittavat valittu? Onko seurannan metodit selitetty? Jos kyseessä kaltaistettu tutkimus (matched study), onko selitetty kaltaistamisen kriteerit ja altistuneiden ja ei-altistuneiden määrät? Tutkittavat – tapaus-verrokkitutkimus Mistä lähdejoukosta ja millä metodilla ja kriteereillä tapaukset ja verrokit valittu? Millä perusteilla tapaukset ja verrokit valittu? Jos kyseessä kaltaistettu tutkimus (matched study), onko selitetty kaltaistamisen kriteerit ja verrokkien määrä per tapaus? Tutkittavat – poikittaistutkimus Onko selitetty mistä lähdejoukosta ja millä metodilla ja kriteereillä tutkittavat valittu?

12. Muuttujat Onko kaikki muuttujat selkeästi selostettu? altisteet (exposure) vastemuuttujat (outcome) sekoittavat tekijät (confounder) Onko diagnostiset kriteerit selitetty? Aineiston/muuttujien lähde, mittaaminen Onko selitetty mistä lähteestä muuttujat saatu? Millä tavoin muuttujat kerätty/mitattu? Onko selitetty miten päädytty tutkittavan aineiston kokoon? Kato? Määrälliset muuttujat Onko selitetty kuinka muuttujat luokiteltiin ja miksi? Onko eri muuttujaluokat kuvattu?

13. Tilastolliset menetelmät Onko kaikki käytetyt tilastolliset menetelmät selitetty? Onko selitetty alaryhmille tehdyt analyysit? Interaktioiden tutkimiseksi tehdyt analyysit? Kuinka käsitelty puuttuvaa dataa? Kohorttitutkimus – onko selitetty miten kato huomioitu? Tapaus-verrokkitutkimus – miten tapausten ja verrokkien kaltaistaminen (matching) huomioitu? Poikittaistutkimus – onko analyyseissä otettu huomioon aineiston valinnan metodi?

14. Aineiston kato kodittomat, sellaiset joihin ei saada yhteyttä jäävätkö sairaammat tai terveemmät katoon? esim. rikollisuuteen ja päihteiden käyttöön liittyvä epidemiologinen tutkimus on vaikeaa, koska nämä asiat ovat laittomia ja tutkittavat pelkäävät ”kiinni jäämistä” psykiatrisiin häiriöihin liittyvä häpeä, stigman pelko

15. Haapea ym. Non-participation may bias the results of a psychiatric survey. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2007; 42:403-9.

16. Tulokset Tuloksissa tulee kertoa mitä löydettiin alkaen aineiston kuvailusta. Päätulokset, avustavat analyysit Ei tulkintaa eikä kirjoittajien omia mielipiteitä

17. Kuvaileva data Tutkittavan joukon ominaisuudet (demografiset, kliiniset, sosiaaliset) tulee olla kuvailtu. Altisteet ja mahdolliset sekoittavat tekijät tulee olla kuvailtu Jokaisen muuttujan kohdalla tulee ilmoittaa tutkittavien määrä joilta tämä tieto puuttuu Kohortti tutkimuksessa tulee ilmoittaa seuranta-aika (keskiarvo, keskihajonta ja kokonaisaika)

18. Päätetapahtumat - outcome Kohorttitutkimus—Tapahtumienlukumäärä tai sopivayhteenvetotunnusluku Tapaus-verrokkitutkimus—Tapahtumienlukumääräjokakategoriassa tai sopivayhteenvetotunnusluku Poikkileikkaustutkimus—Tapahtumienlukumäärä tai sopivayhteenvetotunnusluku

19. Päätulokset Vakioimattomatjasekoittavillatekijöillävakioiduttulokset 95% luottamusväleineen Tulee olla selkeästiilmoitettumillätekijöillä on vakioitujamiksi ne on valittu Josjatkuviamuuttujia on luokitelturajattuleeesittää Suhteellisetriskit on hyväilmoittaaabsoluuttisinariskeinäsopivaaajanjaksoakohti Myösmuutanalyysit - esimalaryhmäanalyysit, interaktiotjasensitiivisyysanalyysit - tulee olla esitetty

20. Pohdinta Päätuloksetvedetäänyhteentutkimuksentarkoituksenvalossa Limitaatio-osassatulee olla otettuhuomioonmahdollisetharhat (bias), näidensyytjamahdollisetvaikutuksettuloksiin (suuntajavoimakkuus)

21. satunnainen virhe ja systemaattinen harha (random error / systematic bias) • Virhe (error): tiedon keräämisessä tapahtunut väärä mittaus • Harha (bias): tiedon keräämisessä esiintyvä ongelma kun tietoa kerätään valikoituneesti tai mittausmenetelmä tuottaa järjestelmällisesti virheellisen tuloksen • johtaa todellisen yhteyden heikkenemiseen • tuoda esille olemattoman yhteyden • vääristää olemassa olevaa yhteyttä

22. Systemaattinen harha tärkeä tietää ja tunnistaa tutkimuksessa! vaikuttaa tutkimuksen ja sen tulosten laatuun voi johtua virheistä tutkimuksen asetelmassa, aineiston keruussa, aineiston analysoinnissa tai tulosten tulkinnassa (eli missä vain vaiheessa tutkimusta) hyvin useita erilaisia muotoja, esim.: Informaatioharha (information bias) Mittausharha (measurement bias) Valintaharha (selection bias) Julkaisuharha (publication bias)

23. Berksonin harha • esimerkki valintaharhasta • sairaalapotilaat ovat vaikeammin sairaita kuin tavalliset potilaat ja sairaalapotilailla on enemmän muuta sairautta • suurten sairaaloiden potilaillaan tekemät tutkimukset eivät välttämättä ole sovellettavissa esim. terveyskeskuksen potilaisiin

24. Berkson's bias and the mood dimensions of bipolar disorder • In this paper we examined whether manic and depressive dimensions independently contribute to mental health service use and determined the degree of comorbidity between manic and depressive dimensions in individuals with and without mental health service use. • Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS) • Dimensions of depression and mania and mental health service use (MHSU) were assessed with the Composite International Diagnostic Interview (CIDI) at baseline, and prospectively one and three years later. • Manic and depressive dimensions contributed independently to mental health service use. • Mania-comorbidity given the presence of depressive dimension was significantly higher in individuals with mental health service use than in those without, both retrospectively (16.7% versus 7.1%, p = 0.000) and prospectively (10.8% versus 6.6%, p = 0.017). • We conclude that the bipolar phenotype consists of manic and depressive dimensions that may be much more loosely associated than (Berkson) biased clinical observations suggest. Regeer ym. Int J Meth Psychiatr Res 2009; 18:279-86.

25. Tulkinta Esitettynävarovainentulkintatuloksistaottaenhuomioontavoitteet, rajoitukset, analyysienmonimuotoisuus, samankaltaistenmuidentutkimustentuloksetjamuuasiaanliittyvätodistusaineisto Tilastollinenmerkitsevyyseisamakuinkliininenmerkitsevyys “absence of evidence is not evidence of absence” Yleistettävyys Arviosiitämitenhyvintutkimuksentuloksiavoiyleistää (external validity)

26. KAUSALITEETTI: SYY - SEURAUS Bradford Hillin - kriteerit • Yhteyden voimakkuus (strength) • riskitekijän ja sairauden välillä pitää olla selvä ja voimakas assosiaatio • Ajallisuus (temporality) • riskitekijän esiintymisen täytyy edeltää sairautta • Biologinen mielekkyys (biological plausibility) • Syy-seurausuhteelle pitää olla uskottava biologinen selitys • Yhtäpitävyys (consistency) • yhteyden tueksi pitää olla löydöksiä eri tutkimuksista, joissa on käytetty erilaisia tutkimusasetelmia ja aineistoja

27. Bradford Hillin - kriteerit • Annos-vaste -suhde (dose-response, biological gradient) - mitä enemmän riskitekijää, sitä suurempi todennäköisyys sairastua • Riskitekijän spesifisyys (specificity) - tutkittava riskitekijä yksin aiheuttaa sairauden • Sairaus voidaan ehkäistä tai lievittää poistamalla riskitekijä tai riskitekijää lisäämällä voidaan lisätä sairastapausten määrää (experiment) • Kuinka hyvin mahdollinen kausaalisuus sopii nykyisiin teorioihin ja tietoon (coherence) • Ei löydetä muita vakuuttavia selityksiä

28. Kirjallisuutta Fleming JA & Hsieh C-C. Introduction to epidemiological research methods. Kirjassa: Textbook in psychiatric epidemiology. Toim. Tsuang MT, Tohen M. John Wiley & Sons, Inc., 2002. Fletcher RH & Fletcher SW. Evidence-based approach to the medical literature. J Gen Intern Med 1997;12:S5-S12. Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PLoS Med 2005;2:e124. Rennie D, Bero LA. Throw it away, Sam: The controlled circulation journals. Am J Roentgenology 1990;155:889-92. Sutton-Tyrrell K. Assessing bias in case-control studies. Proper selection of cases and controls. Stroke 1991; 22: 938-42. Vandenbroucke ym. Strengthening the reporting of Observational Studies in epidemiology (STROBE). Epidemiology 2007;18: 805–35.

29. KLIINISET KOKEET

30. Taustaa kliinisille kokeille Kokeelliset (experimental) tutkimukset Randomized Controlled Trial (RCT) Interventio Verrataan uutta hoitoa (lääke, terapia tms.) joko lume- eli plasebohoitoon tai aiempaan vallitsevaan lääkkeeseen

31. Tutkimusetiikka Eettinen lupa tutkimukselle Kliinisen kokeiden rekisteröinti Lupa tutkittavilta “Informed consent” Riittävän iso otoskoko (tilastollinen voima, power)

32. Clinical Trial Phases

33. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Otsikko ja abstrakti Oliko kyseessä satunnaistettu koe (esim. “random allocation,” “randomized,” tai “randomly assigned”)? • Johdanto - Introduction • Katsaus aiempiin tutkimuksiin ja peruste (tarve) nykyiselle tutkimukselle

34. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Menetelmät - Methods Kriteerit osallistujille, mistä aineisto kerätty ja tutkimusympäristö (setting) diagnoosimenetelmä hyväksyttävä Interventio - tarkasti interventio (lääke+annos, hoito, tms.) mikä kullekin ryhmälle tehtiin, miten ja milloin? Tavoitteet ja hypoteesit

35. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Vaste (outcome) – Määriteltävä tärkeimmät ja toissijaiset vasteet, vasteiden mittaamisen laatu tutkittavien koulutus luotettavuuden arviointi Otoskoko – Miten määriteltiin, tehtiinkö “interitem” analyyseja? Oltava riittävän iso, eettiset ja tieteelliset syyt Voimalaskelmat (power analysis)

36. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Satunnaistaminen (randomization) Menetelmät tarkasti (esim. halutaanko ryhmiin yhtä paljon miehiä ja naisia). Potilaan tutkimusryhmän salaaminen myös tutkijoilta mahdollisimman pitkään (allocation concealment) Menetelmät kuvattava tarkasti

37. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Toteutus – Kuka värväsi tutkittavat, kuka määritteli ryhmät, kuka antoi lääkkeen, kuka analysoi tulokset, … Sokkoutus (blinding, masking) Sekä potilaat, intervention toteuttajat, vasteen arvioijat Arvioitiinko onnistuiko sokkoutus Sokkoutus ei ole aina mahdollista (open trials) Leikkaukset, pahat haittavaikutukset, ...

38. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Onko kuvattu kaikki tilastotieteelliset menetelmät millä ryhmiä verrattiin keskenään? Oliko lisäanalyyseja, esim. alaryhmien analyyseja tai adjustoituja analyyseja Yleiset ohjeet tilastomenetelmistä soveltuu myös kliinisiin kokeisiin

39. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Tulokset - Results Osallistujien vuokaavio

41. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Värvääminen – Tutkimuksen alun ja seurannan ajankohdat (päivämäärät) Tutkimuksen alkutilanne – Osallistujien sosiodemografisia ja kliinisiä taustatietoja Sivuvaikutukset (side effects) ja vaaratapahtumat (adverse events) tutkimusryhmittäin Analyysien otoskoot, vasteet Tulosten varmuus (95% luottamusvälit)

42. “Intention to treat” Hoidon aikomukseen perustuva analyysi Kaikki satunnaistetut potilaat otetaan mukaan analyyseihin riippumatta siitä ovatko keskeyttäneet tai edes aloittaneet koetta tai säilyneet ko. lääkkeellä Säilytetään satunnaistamisella saatu tasapaino liittyen ennustetekijöihin Kaikista potilaista on kuitenkin saatava tieto lopputulosmuuttujista

43. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Pohdinta - Discussion Tulosten tulkinta Onko hypoteesit otettu huomioon? Mahdolliset tutkimusharhat ja epätarkkuudet? Miten tulkittu tulokset jos useita analyyseja (useita vastemuuttujia) jotka antaa ristiriitaisia tuloksia?

44. Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials Onko tulokset yleistettävissä? Onko tulokset tulkittu suhteessä nykyiseen tutkimusnäyttöön? Onko tutkimuksella seurantaryhmä (monitoring)? Turvallisuus

45. Rahoitus Tutkimuksen rahoittajat ja näiden tahojen rooli tutkimuksessa tulee olla esitettynä Jos artikkeli perustuu johonkin muuhun alkuperäistyöhön myös sen rahoittajat tulee olla ilmoitettuna

48. Kliiniset kokeet - kirjallisuutta Altman ym. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001, 134, 663-94. Piaggio ym. Reporting of Noninferiority and Equivalence Randomized Trials. An Extension of the CONSORT Statement. JAMA 2006, 295, 1152-60. Campbell ym. CONSORT statement: extension to cluster randomised trials. BMJ 2004, 328(7441), 702-8. Leucht ym. Second-generation antipsychotics for schizophrenia: can we resolve the conflict? Psychol Med 2009, 39, 1591-1602. McAlister ym. Analysis and Reporting of Factorial Trials. A Systematic Review. JAMA. 2003;289:2545-2553. Collins ym. Methodological standards in schizophrenia research: a critical survey of clinical trials. Intern J Meth Psychiatr Res 1992, 2, 111-6. WHO. Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, 1995: http://www.vghtpe.gov.tw/~mre/goodexp/Fercap-Survey/WHO-GCP-1995.pdf

49. Meta-analyysien ongelmia • Alkuperäisettutkimukseteroavathuomattavastitoisistaan, jotenyhdistäminenongelmallista • Tutkimukseteivätilmoitakaikkiatietojamitähaluttaisiinkäyttää • Inkluusiokriteeritvaikuttavattuloksiin • Julkaisuharha (publication bias, file-drawer problem) • Jostutkimuksentulokseteivät ole halutunmukaisia (esim. tilastollisestimerkitseviä), tuloksetjätetäänraportoimatta • Osaratkaisu: kliinistenkokeidenrekisterit • Cochrane Database for Systematic Reviewskeräätietyinlaatukriteereintehdyt meta-analyysit

50. Meta-analyysit kirjallisuutta Cook ym. Methodological guidelines for systematic reviews of randomized control trials in health care from the Potsdam consultation on meta-analysis. J Clin Epidemiol 1995, 48, 167-71. Stroup ym. Meta-analysis of observational studies in epidemiology. A proposal for reporting. JAMA 2000, 283, 2008-12. Blettner M, ym. Traditional reviews, meta-analyses, and pooled analyses in epidemiology. Int J Epidemiology 1999; 28: 1-9. Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care. 2. painos. Lontoo: BMJ Publishing Group, 2001. Sauerland S & Seiler CM. Role of systematic reviews and meta-analysis in evidence-based medicine. W J Surgery 2005;29:582-7. jouko.miettunen@oulu.fi - www.joukomiettunen.net/presentations