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Lalezari J et al., Abstr 104bLB , Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

Efficacy and Safety of Maraviroc (MVC) plus Optimized Background Therapy (OBT) in ARV-Experienced Patients Infected With CCR5-Tropic HIV-1: 24-Week Results of Phase 2b/3 Studies.

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Lalezari J et al., Abstr 104bLB , Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

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Presentation Transcript

  1. Efficacy and Safety of Maraviroc (MVC) plus Optimized Background Therapy (OBT) in ARV-Experienced Patients Infected With CCR5-Tropic HIV-1: 24-Week Results of Phase 2b/3 Studies MOTIVATE 1USA and Canada J Lalezari1, J Goodrich2, E DeJesus3, H Lampiris4, R Gulick5, M Saag6, C Ridgway7, M McHale7, E van der Ryst7, and H Mayer2on behalf of the MOTIVATE 1 Study Group MOTIVATE 2Europe, Australia and USA M Nelson1, G Fätkenheuer2, I Konourina3, A Lazzarin4, N Clumeck5, A Horban6, M Tawadrous7, J Sullivan3, H Mayer7, and E van der Ryst3on behalf of the MOTIVATE 2 Study Group 1Quest Clinical Research, UCSF, San Francisco, CA, USA; 2Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA; 3Orlando Immunology Center, Orlando, FL, USA; 4San Francisco Veterans Affairs Medical Center, UCSF, San Francisco, CA, USA; 5Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA; 6University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA; 7Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK 1Chelsea & Westminster Hospital, London, UK; 2Universitaetsklinik Köln, Köln, Germany; 3Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK; 4IRCCS San Raffaele, Milan, Italy; 5C.H.U. St-Pierre, Brussels, Belgium; 6Szpital Zakazny Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS, Warsaw, Poland; 7Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  2. Studiendesign Randomisierung 1:2:2 MOTIVATE 1 n = 601MOTIVATE 2 n = 475 OBT* + Plazebo OBT* + Maraviroc (150 mg† QD) OBT* + Maraviroc (150 mg† BID) 6 Wochen 48 Wochen 24 Wochen 0 Geplante Zwischen-analyse Patienten wurden stratifiziert nach Enfuvirtid und HIV1-RNA < und ≥ 100.000 Kopien/mL • Einschlusskriterien: • R5HIV-1 Infektion • HIV-1-RNA ≥5.000 Kopien/mL • Stabile ART oder keine ARVT für ≥ 4 Wochen • Resistenz gegen und/oder ≥ 6 Monate Therapie mit ≥ einer Stubstanz aus drei Klassen (≥ 2 PI ) * OBT = optimierte Basistherapie mit 3-6 ARVs (RTV Booster kein ARV) † Patienten unter PIs (außer TPV) und/oder Delavirdine in der OBT erhielten 150 mg MVC; alle anderen 300 mg MVC Lalezari J et al, Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  3. MOTIVATE 1: Ergebnisse

  4. Patientencharakteristika Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation* Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis (Screening, Randomisierung und Baseline Visit); †Gemäß Susceptibility Score insgesamt;K/ml = Kopien/ml Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  5. Veränderung der Viruslast Plazebo+ OBT n = 118 MVC QD+ OBT n = 232 MVC BID+ OBT n = 235 0 -0.5 -1.0 Mittlere Veränderung HIV-1 RNA von Baseline (log10 Kopien/mL) -1.03 -1.5 -1.82 -2.0 -1.95 Differenz: -0.79* (97.5% CI: -1.14, -0.44) Differenz: -0.92* (97.5% CI: -1.28, -0.57) -2.5 Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach *versus Plazebo + OBT MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  6. Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast MVC BID + OBT (N = 235) MVC QD + OBT (N = 232) 100 100 Plazebo + OBT (N = 118) 90 90 < 400 Kopien/mL < 50 Kopien/mL 80 80 p < 0.0001* 70 70 60,4% 60 60 p < 0.0001* 54,7% p < 0.0001* 50 50 48,5% Patienten (%) 42,2% 40 40 p = 0.0006* 31,4% 30 30 24,6% 20 20 10 10 0 0 0 4 8 12 16 20 24 2 0 2 4 8 12 16 20 24 Zeit (Wochen) Zeit (Wochen) Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach *versus Plazebo + OBT MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  7. Veränderung der CD4-Zellzahl p < 0.0001*Differenz: +55(95% CI: 30, 79) p < 0.0001*Differenz: +59(95% CI: 35, 83) 150 111 107 100 Mittlere Veränderung der CD4-Zahl (Zellen/mm3) 52 50 0 Plazebo + OBTn = 116 MVC QD + OBTn = 227 MVC BID + OBTn = 233 Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  8. Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm Plazebo + OBT MVC QD + OBT MVC BID + OBT Screening HIV-1 RNA Kopien/mL <100,000 ≥100,000 No Enfuvirtid Enfuvirtid 98 • 49 N= 70 135 139 46 93 95 N= 67 130 127 107 0 0 -0.5 -0.5 -1.0 -1.0 Mittlere Ver#mderung der HIV-1 RNA von Baseline (log10 Kopien/mL) -0.94 -1.20 -1.31 -1.5 -1.5 -1.45 -2.0 -2.0 -1.97 -2.02 -2.02 -2.08 -2.08 -2.10 -2.18 -2.18 -2.5 -2.5 * Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  9. Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  10. Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten * Plazebo + OBT (n = 118) 50 MVC QD + OBT (n = 232) MVC BID + OBT (n = 235) 40 30 Patienten (%) 20 10 0 Fieber Husten Fatigue Diarrhoe Übelkeit Benommenheit Kopfschmerzen Atemwegsinfektion Injection site reaction * Gesamte Therapiedauer betrug 59, 153 und 155 Jahre unter Plazebo bzw. Maraviroc QD und Maraviroc BID MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  11. Kategorie C Ereignisse †Einschließlich diffuses großes B-Zell-Lymphom *Einschließlich CMV-Infektion and CMV-gastrointestinale Infektion MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  12. Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN MOTIVATE 1-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

  13. MOTIVATE 2: Ergebnisse Elna van der RystPfizer Global Research and Development

  14. Patientencharakteristica Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation * Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis (Screening, Randomisierung und Baseline Visit); † Gemäß Susceptibility Score insgesamt MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  15. Veränderung der Viruslast Plazebo+ OBT n = 91 MVC QD+ OBT n = 182 MVC BID+ OBT n = 191 0 -0.5 -1.0 -0.93 Mittlere Veränderung HIV-1 RNA von Baseline (log10 Kopien/mL) -1.5 -2.0 -1.95 -1.97 Differenz: -1.02* (97.5% CI: -1.43, -0.62) Differenz: -1.04* (97.5% CI: -1.44, -0.64) -2.5 Alle Patienten mit mindestens einer Dosis StudienmedikationViruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach*versus Plazebo + OBT MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  16. Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast MVC BID (n = 191) MVC QD (n = 182) 100 100 Plazebo (n = 91) 90 90 < 400 Kopien/mL < 50 Kopien/mL 80 80 70 70 p < 0.0001* 61,3% 60 60 55,5% p < 0.0001* Patienten(%) 50 50 p < 0.0001* 45,6% 40,8% 40 40 p = 0.0005* 30 30 20,9% 23,1% 20 20 10 10 0 0 0 2 4 8 12 16 20 24 0 2 4 8 12 16 20 24 Zeit (Wochen) Zeit (Wochen) Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrachh *versus Plazebo + OBT MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  17. Veränderung der CD4-Zellzahl p < 0.001*Differenz: +48(95% CI: 22, 74) 150 p < 0.001* Differenz: +38(95% CI: 12, 64) 112 102 100 Mittlere Veränderung der CD4-Zahl (Zellen/mm3) 64 50 0 Plazebo + OBTn = 90 MVC QD + OBTn = 180 MVC BID + OBTn = 185 Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  18. Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm Plazebo + OBT MVC QD + OBT MVC BID + OBT Screening HIV-1 RNA Kopien/mL <100,000 ≥100,000 No Enfuvirtid Enfuvirtid n= 53 103 104 38 77 81 112 41 113 73 n= 67 50 0 0 -0.5 -0.5 -1.0 -1.0 -0.98 -0.97 Mittlere Ver#mderung der HIV-1 RNA von Baseline (log10 Kopien/mL) -1.12 -1.14 -1.5 -1.5 -2.0 -2.0 -2.02 -2.13 -2.16 -2.17 -2.22 -2.22 -2.26 -2.5 -2.45 -2.5 * Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  19. Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  20. Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten * Plazebo + OBT (n = 91) 50 MVC QD + OBT (n = 182) MVC BID + OBT (n = 191) 40 30 Patienten (%) 20 10 0 Fieber Husten Fatigue Diarrhoe Übelkeit Benommenheit Kopfschmerzen Atemwegsinfektion * Gesamte Therapiedauer betrug 41, 106, und 112 Jahre unter Plazebo, Maraviroc QD und Maraviroc BID arms, respectively MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  21. Kategorie C Ereignisse MOTIVATE 2-Week 24 * Einschließlich CMV-Infektion und CMV-gastrointestinale Infektion und CMV retinitis Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  22. Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN MOTIVATE 2-Week 24 Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  23. 0 1 2 ≥3 Patienten unter < 50 Kopien/mL nach Anzahl aktiver Substanzen in OBT* Plazebo + OBT 100 MVC QD + OBT 90 MVC BID + OBT 80 70 61 58 60 55 53 52 Patienten (%) 50 43 43 40 29 30 19 18 20 9 10 3 0 n = 51 56 44 130 134 59 64 132 121 35 104 88 Anzahl der aktiven Substanzen in OBT* * Basiert auf Overall Susceptibility Score Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF MOTIVATE 1 & 2-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

  24. MOTIVATE 1 & 2: Veränderung der CD4-Zahl bei Therapie-versagen als Folge des Tropismus bei Baseline und Versagen • Etwa 8% der Patienten hatten eine Veränderung des Tropismus zwischen Screening und Baseline, was auf einen Tropismusshift innerhalb von 4-6 Wochen bei diesen Patienten deutet • Ansprechen auf MVC war bei diesen Patienten vergleichbar mit den Ergebnissen der Studie A4001029 bei Patienten mit D/M-tropen Virus (XVI IAC 2006, Abs THLB0215) Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients with non-R5 virus at baseline MOTIVATE 1 & 2-Week 24 Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB,14th CROI 2007, Los Angeles

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