1 / 20

Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků

Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků. Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno. MS je chronické progresivní onemocnění CNS. Relaps-remise. Sekundární progrese. lKlinická disabilita. Klinický práh. Obj e m mozku.

calix
Download Presentation

Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Mechanizmy účinku dostupných imunomodulačních léků Pavel Štourač Neurologická klinika FN Brno

  2. MS je chronické progresivní onemocnění CNS Relaps-remise Sekundární progrese lKlinická disabilita Klinický práh Objem mozku Zánět Axonální ztráta Převaha zánětu, demyelinizace,axonální transekce, plasticita, a remyelinizace Pokračující zánět, přetrvávající demyelinizace Minimální zánět, chronická axonální degenerace, glióza Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.

  3. Signál neboli spouštěč T T aktivace, diferenciace,klonální expanze T adheze T transmigrace T VLA-4 VCAM-1 B APC T IFN- protilátky Lokální reaktivace APC M produkce cytokinů aktivace makrofágů T TNF- NO Patogeneze MS autoreaktivní T - lymfocyty T T periferie Hemato-encefalická bariera CNS Demyelinizace a axonální ztráta Prof. R. Hohlfeld.

  4. Patologie sclerosis multiplex Zánět Demyelinizace Normální MS Glióza Axonální ztráta

  5. Axonální poškození u SM Nefosforylovaná neurofilamenta Axonální zakončení 64 m 45 m Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.

  6. Axonální ztráta korelující s disabilitou

  7. SouhrnMS má 2 aspekty Zánět Neurodegenerace • Fokální • Akutní • Rekurentní • Klinický relaps • Méně vyjádřená progrese onemocnění • Difuzní • Časný • Chronický • Progresivní • Vyjadřuje progresi onemocnění

  8. Mechanismy léčby SM Nový léčebný přístup Klasický léčebný přístup CNS Proti zánětlivý Axon protektivní Zánět demyelinizace zánět demyelinizace axonální ztráta NEURODEGENERACE AXONÁLNÍ ZTRÁTA Protizánětli-vá léčba RELAPS DISABILITA ? Krátkodobě RELAPS DISABILITA Dlouhodobě RELAPS DISABILITA

  9. Kortikální atrofie Sub-kortikální atrofie Rozšíření komor Atrofie bílé hmoty Neuronální dysfunkce v MRI Mozková atrofie T1W obrazy Normal Patient Mozková atrofie = ztráta mozkové tkáně

  10. 0.5 P = 0.0078 0 Glatiramer acetat –0.6% –1.8% Placebo –0.5 Brain Volume (%) –1.0 GA –1.5 –2.0 Změna/rok Ovlivnění axonální degeneraceCopaxone redukuje atrofii mozku Ge Y et al. Neurology. 2000; 54:813-817.

  11. Ovlivnění axonální degeneraceGA & mozková atrofie EU/Kan studie – SIENA M9-M0 M18-M9 0.0 -0.2 GA p = 0.015 placebo -0.4 původní placebo PBVC [%] -0.6 -0.6 -0.8 -0.8 -0.9 -1.0 -1.0 -1.2 p = 0.037 Sormani et al., Neurology (2004) Accepted

  12. 1. Silně hypointenzní 20% 2. Slaběhypointenzní 60% 100% 3. NAWM Histopatologické koreláty “ Black Holes”T1- hypointenzity přímo korelují se stupněm axonální ztráty axonální denzita Noseworthy JH et al. N Engl J Med. 2000;343:938-952. van Waesberghe JH et al. Ann Neurol. 1999;46:747-754.

  13. Placebo 35 Glatiramer acetát P = 0.002 30 31.4% P = 0.04 25 20 Léze přecházející doBlack Holes (%) 50% 15 15.6% 10 5 0 7 8 Stáří lézí (měsíce) Ovlivnění axonální degeneraceGA redukuje poměr nových lézí přecházejících do permanentních ”Black Holes” Filippi M et al. Neurology. 2001; 57:731-733.

  14. Neuronální dysfunkce v MRI1H-MRS a SM-klinické studie NAA imunohistochemické barvení SM pacient Normální NAA Coyle et al., 1989 NAA NAA NAA MS Lesion NAWM Cho Cr Cho Cho ppm 4.10 Cr 0.78 Cr ppm ppm 4.10 4.10 0.78 0.78 Arnold et al., Ann Neurol 1992, etc

  15. Mechanismy působení neurotrofického faktoru - BDNF • aktivované T, B-lymfocyty a monocyty produkují BDNF, podporující neuronální přežití in vitro • v SM lézích je BDNF přítomný v imunitních buňkách a v astrocytech • BDNF receptor je exprimován v neuronech a přilehlých astrocytech SM lézí Kerschensteiner M et al. J Exp Med 1999; 189(5): 865-870. Stadelmann C et al. Brain 2002; 125: 75-85.

  16. BDNF exprese v aktivních MS lézích BDNF Mikroglie T buňky Perivaskulární infiltrát BDNF barvení Neurony Astrocyty Stadelmann C et al. Brain. 2002;125:75-85.

  17. nestimulovaná MBP stimulovaná P < 0.01 1000 900 800 700 600 BDNF hladiny (pg/mL) 500 400 300 200 100 0 stabilní relaps remise BDNF produkce u pacientů s SM Adapted with permission from Sarchielli P et al. J Neuroimmunol. 2002;132:180-188

  18. BDNF TGFß IL-10 IFN GA-specifické T buňky se koncentrují v mozku a produkují IL10, TGF beta a BDNF in situ Závěr: studie prokázala přítomnost GA specifických T-buněk v mozku a jejich schopnost produkovat protizánětlivé cytokiny a BDNF Aharoni, R. et al. PNAS. 2003;100(42)14157-14162.

  19. Periferie CNS makrofág microglie antigen- presentující HEB buňka supresorický efekt MHC MHC GA-terapie CNS Ag GA IL-4 protizánětlivé- cytokiny TCR TCR TCR IL-10 GA- specifická BDNF T-buňka Neurotrofní faktor TH 1 TH 2 TH 2 neuroprotekce COPAXONE reguluje zánětlivý proces a vytváří neuroprotekci

  20. GA terapie Léčba zánětu GA léčba reguluje Th1-Th2 přesmyk TH0 GA IL-12 IL-4 TH1 TH2 GA GA pro-zánětlivé IL-2 IL-12IFN- proti-zánětlivéIL-4 IL-5 IL-10 IL-13 TGF- Ziemssen T. Drugs in Focus, 2004

More Related