Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

1. Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

2. Substituční léčba • Autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii • Intravenózní léčba imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) • Substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému • Substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním • Substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

3. Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí Nespecifická imunosupresivní léčba • Nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) • Používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

4. Nespecifická imunosupresivní léčba • kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu lymfocytů • imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - azathioprin (purinový analog) - cyklofosfamid (alkylační látka) - methotrexát (antimetabolit kys. listové)

5. imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty - imunosupresivní ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) - monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) • imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci - polyspecifické intravenózní imunoglobuliny (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…)

6. Protizánětlivá a antialergická léčba • nesteroidní protizánětlivé léky inhibitory cyklooxygenázy (potlačení tvorby prostaglandinů) a inhibitory leukotrienů • antihistaminika- blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... • inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) • enzymoterapie - z enzymové směsi má hlavní účinek trypsin a bromelain - protizánětlivý a imunomodulační efekt

7. Nespecifická imunostimulační léčba • syntetické imunomodulátory • Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem • bakteriální extrakty a lyzáty • Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest • Ribomunyl • produkty imunitního systému • IL-2 - renální adenokarcinom • IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie • Erytropoetin - léčba anémie u pacientů s renálním selháním • G-CSF, GM-CSF – neutropenie • Transfer faktor (dialyzát z leukocytů dárců krve) • Thymové hormony

8. Antigenně specifická imunomodulační léčba • specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) • imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) • vzniká dlouhotrvající imunita • aktivována buněčná i protilátková imunita • podání injekční, orální • profalyktická • riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

9. b) pasivní imunizace • přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu • terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) • profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem • poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu • riziko vyvolání anafylaktických reakcí

10. c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu • probíhají klinické studie • navození tolerance perorálním podáním antigenu – léčba některých autoimunitních onemocnění • alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy) d) protinádorové vakciny • jako nadějný se jeví postup imunizace dendritickými buňkami

11. Obrana proti extracelulárním patogenům

12. Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům • gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; jednobuněční parazité • aktivace komplementu stimulovaná bakteriální buněčnou stěnou • k jejich eliminaci je nezbytná opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...) • fagocytóza neutrofilními granulocyty, které jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií)

13. pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) • produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

14. Fagocytóza

15. v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy • plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG nebo IgA (opsonizace) • sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi

16. bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátekIgM (po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu) • po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

17. v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) • "nepřímé toxiny"- bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje velké množství monocytů k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok • infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

18. Obrana proti intracelulárním patogenům

19. Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům • intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů • mykobakterie, některé kvasinky a plísně • makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS

20. Obrana proti intracelulárním patogenům

21. plazmatické buňky pod vlivem IFNgprodukují IgG; imunokomplexy obsahující IgG se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují • v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty • infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

22. Obrana proti intracelulárním patogenům

23. Obrana proti virům

24. Obrana proti virům • interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb(brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav) • NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanouIgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) • infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

25. v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky • sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) • neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat • IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

26. efektorové TClymfocyty ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů • některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) • těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity • zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

27. Obrana proti virům

28. Obrana proti virům

29. Obrana proti virům

30. Obrana proti mnohobuněčným parazitům

31. Obrana proti mnohobuněčným parazitům • kontakt mastocytů, bazofilů a eosinofilů s antigeny parazita • stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) • TH2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny • pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE

32. IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory") • navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI) • agregace několika molekul FcRI →aktivace mastocytu: • iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu… • aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce • zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem

33. Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu (napomáhá eliminaci parazita)

34. Aktivace mastocytu

35. v pozdějších stádiích se aktivují TH1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd • eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE • eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilníkatoinický protein, proteázy)

36. Obrana proti mnohobuněčným parazitům

37. Děkuji za pozornost