1 / 51

Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C

Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C. 21 va Reunión Anual de Unidades Centinelas para Hepatitis Virales. Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C. Evolución del Tratamiento. 100.

chiquita-clayton
Download Presentation

Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C 21vaReuniónAnual de UnidadesCentinelaspara Hepatitis Virales Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires.

  2. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C Evolución del Tratamiento 100 PegIFN/RBV (6-12 meses) 80 Interferon/RBV (6-12 meses) 50-60 % 60 PegIFNmonoterapia (6-12 meses) RVS (%) Interferon (12-18 meses) 38-43 % 40 Interferon (6 meses) 25-30 % 15-20 % 20 8-12 % 0 1995 1998 2001 1991 CarithersRL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; PoynardT, Lancet 1998; McHutchisonJG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; MannsMP, Lancet 2001.

  3. A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? “Standard of care” Peg IFN + Ribavirina Genotipo 2 y 3 Genotipo 1 y 4 < 50 % > 80 % Efectividad NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

  4. A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? Respuestavirológicasostenida con “standard of care” 100 100 82 76 80 80 56 60 60 54 SVR (%) 46 42 40 40 20 20 511 348 163 453 298 140 0 0 Total Genotipo 1 Genotipo 2/3 Total Genotiipo 1 Genotipo 2/3 IFN –Peg alfa-2b 1.5 µg/kg/sem con RBV 800 mg/ díapor 48 sem IFN –Peg alfa-2a 180 µg/sem con RBV (1000 /1200 mg/día)por 48 sem Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002. Manns MP, Lancet. 2001.

  5. A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? “Standard of care” Peg IFN + Ribavirina Genotipo 2 y 3 Genotipo 1 y 4 Efectividad > 80 % 50 % 70 – 80 % EEUU 60 % Europa > 60 % Argentina NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002 Estudio Argentino Multicéntrico. 49ª AASLD Hepatology, 1998 I Simposio Internacional Genotipos del HCV (FAPLHE)(Marzo 1997).

  6. A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? “Standard of care” Peg IFN + Ribavirina • Terapia prolongada • Efectos adversos • Suspensión • Costosa Genotipo 2 y 3 Genotipo 1 y 4 50 % > 80 % NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

  7. Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual Progresión estimada de la enfermedad hepática crónica en la población infectada por HCV de 2009 a 2029 Trasplante Hepático Individuos Hepatocarcinoma Cirrosis Descompensada Se estima que se cuadruplicará el número de pacientes con hepatopatía avanzada en los próximos 20 años Año “El gigante despertando” Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000 Pyenson B, Milliman Report 2009

  8. Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual Impacto en la sobrevida Hepatitis Crónica sin cirrosis Cirrosis compensada Igual a población general Mortalidad anual Hepatocarcinoma Cirrosis descompensada 13 % 86 % Trasplante hepático 21 % primer año post-trasplante 5.7 % a partir del 2do año Pyenson B, Milliman Report 2009

  9. Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual Porcentaje anual de costos médicos por hepatopatía crónica avanzada* en la población infectada por HCV de 2009 a 2029 * Cirrosis descmpensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático Se estima que se triplicará el costo de pacientes con hepatopatía avanzada en los próximos 20 años Pyenson B, Milliman Report 2009

  10. Situación de los pacientes con HepatitisCrónica C Genotipo 1 42-46 % de respuesta virológica sostenida Necesidad de tratamientos de mayor efectividad

  11. Hacia un tratamiento ideal “a medida” • Mayor efectividad • Menos costoso • Menos efectos adversos • Mejor tolerancia • Libre de Interferon • Menor tiempo de tratamiento … para Todos y Todas!

  12. Definiendo el objetivo del tratamiento del HCV Objetivo primario Erradicación viral HCV Respuesta virológica sostenida: • Presencia de RNA - HCV INDETECTABLE a las 24 semanas • post tratamiento La hepatitis crónica por HCV es curable Mc Hutchinson J, Hepatology 2001 Pawlotsky JM, Hepatology2006 NIH ConsensusDevelopmentConference, Hepatology 2002

  13. Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hígado del paciente infectado Hepatocitos no infectados Hepatocitos infectados Circulación périferica Replicación HCV Carga viral Viriones Neumann AV, Science 1988

  14. Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hígado del paciente infectado Hepatocitos no infectados Circulación périferica Hepatocitos infectados Sitios Extrahepáticos Replicación en linfos B y cels dendríticas Viriones Neumann AV, Science 1988 Gostagny N, J InfDis 2003 Lerat H, Blood 1998 Negro F, Hepatology 1998 Degradación

  15. Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hígado del paciente infectado Hepatocitos no infectados Circulación périferica Muerte celular por apoptosis Viriones Hepatocitos infectados Vida media en circulación periférica: 2.7 horas Recambio del 50 % de la carga viral cada 3 horas Neumann AV, Science 1988 Pawlotsky JM, Consenso NIH 2002.

  16. Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Infección de nuevas células Muerte de células infectadas Liberación de nuevos viriones Degradación de viriones Pool de hepatocitos infectados estable Carga viral estable Neumann AV, Science 1988

  17. Qué implica la erradicación viral del HCV? Requerimientos para la erradicación viral Hepatocitos no infectados Hepatocitos infectados Viriones • Suprimir la producción de viriones. • Inhibir la infección de novode hepatocitos. • Clearence de hepatocitos infectados. El “no cumplimiento” de uno de estos puntos no permite efecto durable Neumann AV, Science 1988

  18. Hemos cumplido hasta ahora los requerimientos para la erradicación HCV? Tratamiento con Peg- Interferón + Ribavirina Apunta a efectos antivirales y/o inmunomoduladores inespecíficos Agradecimiento Dr José Luis Fernandez, Curso Bienal de Hepatología AAEEH 2012

  19. Mayor conocimiento de la virología del HCV Con qué contamos hoy para un cambio? Proliferación de diseños de nuevas drogas

  20. Un cambio en el “paradigma” del tratamiento del HCV Mayor conocimiento de la virología del HCV Permitió clarificar diversos puntos “oscuros” del ciclo vital HCV SpecificallyTargeted AntiviralTherapy STAT- C Cada punto se convirtió en “target potencial” de nuevas terapéuticas

  21. Un cambio en el “paradigma” del tratamiento del HCV Uso de efectos antivirales y/o inmunomoduladores inespecíficos Dirigir la terapia específicamente contra el virus Más efectividad con menos efectos colaterales

  22. El ciclo vital del HCV Anclaje y endocitosis al hepatocito Fusión y liberación RNA Translación “The HCV LifeCycle”, Merck 2011

  23. El ciclo vital del HCV Procesamiento de poliproteina Replicación de RNA “The HCV LifeCycle”, Merck 2011

  24. El ciclo vital del HCV Ensamblaje viral y liberación “The HCV LifeCycle”, Merck 2011

  25. Nuevos targets en el tratamiento del HCV Anclaje y endocitosis Ensamblaje viral y liberación Anticuerpos neutralizadores: mAbs anti E2 / CD 81 PRO 206 Celgosivir Translación Oligonucleotidosantisentido: ISIS 14803 AVI 4065 Ribozimas: Heptazyme Molec (-) IRES: VGX 410 C (-)res fosforilación F2: Nitazoxanida Procesamiento de poliproteina Replicación de RNA Inhibidores de proteasas Inhibidores de polimerasa. NNU, NU Inhibidores ciclofilina B Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011

  26. Nuevos targets en el tratamiento del HCV Anclaje y endocitosis Ensamblaje viral y liberación Anticuerpos neutralizadores: mAbs anti E2 / CD 81 PRO 206 Celgosivir Translación Oligonucleotidosantisentido: ISIS 14803 AVI 4065 Ribozimas: Heptazyme Molec (-) IRES: VGX 410 C (-)res fosforilación F2: Nitazoxanida Procesamiento de poliproteina Replicación de RNA Inhibidores de proteasas Inhibidores de polimerasa. NNU, NU Inhibidores ciclofilina B Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011

  27. Punto clave en el desarrollo de nuevos tratamientos Procesamiento de la poliproteina IRES RNA HCV + (genoma) 5‘NCR 3‘NCR Translación Poliproteina C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B NS 2-3 Proteasa Peptidasas del huesped Proteasa NS 3/ 4a Procesamiento C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B ARN Polimerasa ARN-dep ? Serina Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serina Proteasa ? ? Core Glicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2

  28. Principales targets de las Drogas de Acción Directa ? Serina Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serina Proteasa ARN Polimerasa ARN-dep Proteasa NS2 Core Glicoproteinas E1 y E2 ? ? C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B Inhibidores de Proteasa Inhibidores de NS5A Inhibidores de Polimerasa

  29. Principales targets de las Drogas de Acción Directa ? Serin Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serin Proteasa ARN Polimerasa ARN-dep Proteasa NS2 Core Glicoproteinas E1 y E2 ? ? C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B • Interviene en clivaje de las proteínas • no estructurales Paso fundamental en la conformación del aparato replicativo del virus Serin Proteasa NS3/4A Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007.

  30. Principales targets de las Drogas de Acción Directa ? Serin Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serin Proteasa ARN Polimerasa ARN-dep Proteasa NS2 Core Glicoproteinas E1 y E2 ? ? C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B • Interviene en clivaje de las proteínas • no estructurales Paso fundamental en la conformación del aparato replicativo del virus • Interfiere con los mecanismos • intracelulares de IFN tipo I (Inhibe IRF 3) Serin Proteasa NS3/4ª “TheSwissArmyKnife” Evadir la respuesta innata Gale M, Nature 2005.

  31. Inhibidores de Proteasa Primera Generación Precursor: BILN 2061 Cardiotoxicidad Sitio activo Superficial S139 Boceprevir Telaprevir • Elevada eficacia antiviral • Altamente específicos a genotipo • Importante número de comprimidos / tomas • Efectos adversos (anemia / rash) Qiu P, Nucleic Acids Res 2009. Lamarre D, Nature 2003.

  32. Inhibidores de Proteasa Aprendiendo de los primeros trabajos con telaprevir Pacientes tratados con TPV +/- PEG IFN por 2 semanas Caída de 1 log con 1 o 2 dosis IFN Caída de 3 a 4 log en 3 a 4 dias y amesetamiento Desarrollo de resistencia El gran desafío es el desarrollo de resistencia antiviral Estasdrogas no pueden ser usadascomomonoterapia Kieffer TL, Hepatology 2007

  33. Algunos conceptos de resistencia viral Factores condicionantes del desarrollo de variantes resistentes clínicamente significativas • Presión selectiva de la droga • Barrera genética a la resistencia • Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness) Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009.

  34. Algunos conceptos de resistencia viral Factores condicionantes del desarrollo de variantes resistentes clínicamente significativas • Presión selectiva de la droga • Barrera genética a la resistencia • Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness) Ojo: Mutaciones secundarias! Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009. Sarrazin C, Gastroenterology 2007

  35. Mutaciones reconocidas de resistencia a inhibidores de proteasa Mutaciones reconocidas de resistencia a telaprevir / boceprevir Representación esquemática de sitios de resistencia a telaprevir Bruno R, DigLiverDisease 2011. Mc Cown MF, AntimicrobAgentsChemother 2009.

  36. Inhibidores de Proteasa Primera Generación Telaprevir Boceprevir • Elevada eficacia antiviral • Altamente específicos a genotipo • Importante número de comprimidos /tomas • Efectos adversos (anemia / rash) • Baja barrera genética • Solo pueden ser usadas asociadas a Interferón c /s RBV Qiu P, Nucleic Acids Res 2009.

  37. BIT 225 MK 5172 CTS-1027 IDX320 • Danoprevir • (Genentech) • Asunaprevir B • MS 650032 Inhibidores de Proteasa Segunda Generación • BMS 650032 • BI 201335 Vaniprevir MK 7009 • TMC435 • (Simeprevir) • GS 9256 • ABT 450 • ACH 1625 FaseI ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 En fase de investigación clínica (Fase II)

  38. BIT 225 MK 5172 CTS-1027 IDX320 • Danoprevir • (Genentech) • Asunaprevir B • MS 650032 Mejor tolerancia Mayor efectividad • BMS 650032 • BI 201335 Vaniprevir MK 7009 • TMC435 • (Simeprevir) • GS 9256 • ABT 450 • ACH 1625 Fase I ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 En fase de investigación clínica (Fase II)

  39. Principales targets de las Drogas de Acción Directa ? Serina Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serina Proteasa ARN Polimerasa ARN-dep Proteasa NS2 Core Glicoproteinas E1 y E2 ? ? C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B • Fundamental para la síntesis de ARN • Carece de lectura de prueba • Elevada tasa de error 1012virionesproducidospordía Polimerasa NS5B RNA - dependiente

  40. Inhibidores de Polimerasa NS5B Inhibidores Nucleósidos: Simulan el sustrato de la polimerasa Son incorporados al ARN Frenan la progresión de la cadena Inhibidores No Nucleósidos Sitio activo estable en la Polimerasa NS5B en los diversos genotipos Se unen a diversos sitios de la polimerasa Actividad pangenotipo Cambio conformacional de la enzima Butcher SJ, Nature 2001.

  41. IDX184 PSI-7977 Mericitabine (RG7128 ) PSI 938 Inhibidores Nucleósidos Inhibidores de Polimerasa NS5B BI 207127 Tegobuvir IDX375 VX-759 Inhibidores No Nucleósidos VX-222 ABT-333 ABT-072 Filibuvir Setrobuvir (ANA 598) BMS-791325

  42. Principales targets de las Drogas de Acción Directa ? Serina Proteasa NS3 Helicasa RNA Cofactor Serina Proteasa ARN Polimerasa ARN-dep Proteasa NS2 Core Glicoproteinas E1 y E2 ? ? C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B • Proteína no estructural • No posee actividad enzimática • Poder regulador de la replicación • einteracción con huésped Proteína no estructural NS5A Love RA, J Virol. 2009

  43. Inhibidores de NS5A Fase II Fase I A-831 PPI-461 Daclatasvir BMS-824393 CF102

  44. En resúmen “Un pequeño paso para el hombre… … un gran paso para la Humanidad” Neil Armstrong, 20 Julio de 1969

  45. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C Evolución del Tratamiento PegIFN/RBV +DAA (6-12 meses) 100 PegIFN/RBV (6-12 meses) 70-75 % 80 Interferon/RBV (6-12 meses) 50-60 % PegIFNmonoterapia (6-12 meses) 60 RVS (%) Interferon (12-18 meses) 38-43 % 40 Interferon (6 meses) 25-30 % 15-20 % 20 8-12 % 0 1995 1998 2001 1991 2011 CarithersRL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; PoynardT, Lancet 1998; McHutchisonJG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; MannsMP, Lancet 2001; Jacobson IM, NEJM 2011; Sherman KE, NEJM 2011; Zeuzem S, NEJM 2011; PoordadF, NEJM 2011; Bacon BR, NEJM 2011.

  46. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C • Un nuevo escenario se abre en el manejo de la hepatitis C • La incorporación de inhibidores de proteasa al tratamiento de los pacientes • con genotipo 1 optimizará la erradicación viral y abrirá la posibilidad de • tratamientos más cortos • Pero nos enfrentará a más efectos adversos y la posibilidad de resistencia. • Se acompañará de un incremento significativo en los costos.

  47. Hacia un tratamiento ideal “a medida” • Mayor efectividad • Menor tiempo de tratamiento • Menos costoso • Menos efectos adversos • Mejor tolerancia • Libre de Interferón El objetivo del tratamiento ideal aún no ha sido cumplido

  48. Hacia donde vamos? • Incorporación de nuevas moléculas • Regímenes libres de interferón • Tratamientos combinados, atacando simultáneamente • diversos pasos del ciclo de replicación viral Objetivo Final: La curación definitiva de la enfermedad por HCV

  49. Sarrazin C, Gastroenterology 2007.

More Related