Exposición humana a moléculas con efecto hormonal

1. Exposición humana a moléculas con efecto hormonal II JORNADA "ACTUALIZACIÓN EN ALIMENTACIÓN Y SALUD” Dpt. Nutrición y Bromatología Facultad de Farmacia Universidad de Granada Dra. Fátima Olea Serrano

2. En1991:Muchos compuestos químicos de diferente origen y naturaleza, introducidos en el medio ambiente por la actividad industrial del hombre, son capaces de modificar el equilibrio del sistema endocrino en animales salvajes, en ganadería e incluso en el propio hombreStatement from the Work Session on Chemically Induced alterations in Sexual Developement. The Wildlife/Human Connection,1991 A comienzos de los años 60 Carson advirtió que ciertos productos químicos se habían difundido por todo el planeta y estaban afectando al equilibrio entre las especiesPuso en evidencia cómo estas sustancias se iban acumulando y magnificando en los organismos vivos

3. Algunas sustancias químicas se comportan como hormonas y alteran la homeostasis normal del sistema endocrino A estos compuestos se les denomina DISRUPTORES ENDOCRINOS (DEs) 1. Actúan en los estadios tempranos de la vida, produciendo lesiones irreversibles. 2. No existe un umbral preciso para el desarrollo del efecto tóxico. 3. Su acción puede ser sinérgica, antagónica o aditiva.

4. En principio, los disruptores hormonales a los que un individuo de nuestra colectividad está expuesto, sin considerar la utilización farmacológica de sustancias hormonales, pueden tener diferente origen: 1) Hormonas naturales contenidos en carnes y otros derivados animales, 2) Hormonas sintéticas introducidos en el hombre por las mismas vías que los naturales, y utilizados como finalizadores en ganadería e incluso anabolizantes, utilizados por humanos 3) Estrógenos naturales de origen no animal, como los fitoestrógenos y 4) Sustancias químicas de muy diverso origen y estructura contaminantes del medioambiente y los alimentos estradiol

5. Mecanismos de acción de los disruptores endocrinos: 1) Mimetizan la acción hormonal2) Antagonizan la acción de las hormonas 3) Alteran su patrón de síntesis y metabolismo4) Modulan los niveles de los receptores correspondientes

6. H. esteroidea H tiroidea H. de crecimiento R O R Receptor de membrana Nucleo Transmision de señal DNA Sintesis proteina RNA Expresion de funcion

7. H. esteroidea Disruptor endocrino Nucleo Transmision de señal DNA Sintesis proteina RNA Expresion de funcion

8. Evidencias epidemiológicas en animales: alteraciones de la función tiroidea en aves y pecesdisminución de la fertilidad en aves, peces, moluscos, reptiles y mamíferos disminución de la eficacia en el proceso de incubación en peces, aves y tortugasdesmaculinización y feminización de peces, aves y mamíferosalteraciones del sistema inmune en aves y mamíferos.(Colborn y col. 1998)

9. Riesgo para animales y hombre no totalmente establecido. * Dificultades: 1. Frecuente extrapolación de los resultados de experimentación animal al hombre. 2. Difícil definición de: efecto insignificante y riesgo cero. 3. Posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos. 4. Falta de información sobre efectos de coadyuvantes y materiales inertes de formulación (Stimmann, 1994)

10. Asociación entre xenoestrógenos y patologías hormonodependientes Difícil por: 1. Baja potencia hormonal de los xenoestrógenos 2. Naturaleza y estructura química variada3. Posibilidad de efectos combinados y no disponibilidad de métodos para evaluarlos4. Incertidumbre sobre el efecto; depende del órgano blanco y de las circunstancias de la exposición.

11. Posiblemente las incógnitas planteadas se resolverían con: Medida de niveles hormonales en individuos de riesgo y Estudio comparativo de grandes series de casos y controles apareados

12. Productos químicos sintetizados por el hombre Sustancias naturales de los alimentos Plaguicidas organoclorados DDT, Clordecona, Endosulfán, etc. Bifenilos policlorados (PCBs) Agentes tensioactivos y alquilfenoles, plastificantes ftalatos, etc Monómeros del plástico poli carbonato y BFA,BFF... resinas epoxi Componentes de alimentos no Isoflavonas, esteroideos Cumestanos, Lignanos, etc. Diversidad estructural: imposible predecir efecto hormonal

13. Pesticida: Toda sustancia química, natural o sintetizada, utilizada en agricultura para controlar los diversos "organismos perjudiciales", a excepción de los productos de uso en veterinaria El término pesticida deriva de la palabra inglesa pest que se asigna a todo animal o planta (virus, bacterias, setas, hierbas, gusanos, moluscos, insectos, roedores, pájaros y mamíferos) susceptible de perjudicar al hombre y a su medio ambiente. Constituyen un conjunto de compuestos muy amplio y heterogéneno. Resulta más cómodo clasificarlos según el tipo de organismo que se desea eliminar: herbicidas, fungicidas, nematicidas, molusquicidas y los helicidas, rodenticidas,corvicidas y los corvífugos,

14. Müller en 1939, descubre las propiedades insecticidas del DDT Revolución en el campo de los pesticidas y la incorporación de productos derivados de síntesis orgánica a la lucha contra plagas y enfermedades, DDT significó el espolonazo decisivo hacia tal clase de derivados con los que, hasta entonces, no se había familiarizado el agricultor. Al ser el DDT un derivado clorado búsqueda de materias activas en este campo, desarrollándose así un conjunto de productos cuya lista no está acabada, y que ocupan un lugar de gran importancia en el total de pesticidas empleados. * Reacción contra el uso de estos derivados, por el hecho de que son insecticidas "persistentes" y "acumulativos", *Pero no puede olvidarse el gran beneficio que para la salud humana ha significado el DDT y otros productos similares. Müller recibió el Premio Nóbel de Medicina por haber descubierto la acción insecticida del DDT. Pero, como producto químico, fue sintetizado por Zeidler a fines del siglo XIX, por lo que en algunos paises se le denomina también "Zeidane".

15. La mayoría de los pesticidas organoclorados:1) de alta persistencia 2) contaminantes medio ambientales

16. Las fuentes de contaminación fundamentales son: 1) Alimentos 2) Agua 3) Exposición laboral. A través de la cadena alimentaria se pueden encontrar en la leche de los mamíferos (Olzyna-Marzys, 1978).

17. Ejemplo: Población de estudio * 458 mujeres residentes en Granada y Almería tratadas quirúrgicamente por cualquier tipo de enfermedad en los hospitales Clínico y Virgen de las Nieves de Granada y Torrecárdenas de Almería. * 200 Mujeres sanas entre 17 a 35 años procedentes de provincias de Almería y Granada parto vaginal y cesáreas Las pacientes participaron: ♣ Permitiendo la obtención de una muestra de tejido adiposo, suero y en la segunda serie, además, leche/calostro. ♣ Contestando una encuesta epidemiológica Rivas A; Botella B; Crespo J; Jiménez M;Cerrillo I; Campoy C; Olea N; Olea F

18. Encuesta epidemiológica ♣ Características socio-demográficas ♣ Historia reproductiva ♣ Aspectos relacionados con la nutrición ♣ Hábitos de vida: Consumo de tabaco y/o alcohol

19. Número de muestras positivas para cada pesticida. suero tejido adiposo

20. Mayor IMC Mayores niveles DDE Mayor edad Mayores niveles DDE p=0.055 p=0.010

21. Mayor edad Aumento deDDE Bajo nivel escolar OR=8.882 p=0.040 Mayor ruralidad Actividad agrícola Mayor IMC Bajo nivel escolar Mayores niveles DDE (p<0.005) Desarrollo de trabajos agrícolas Mayores niveles DDE

22. Embarazo y lactancia: Mecanismos de depuración Endrín Dieldrín Endosulfán-eter Endosulfán-diol Endosulfán-sulfato DDT DDE Metoxicloro Lactancia Descenso en los niveles medios de

23. Media ± st.GrAlEdad 28,1 ± 4,6 26,2 ± 5,4 Estudios 2,9 ± 0,7 2 ,4 ± 0,7 Sc-econ. 3,1 ± 0,5 2,8 ± 0,9 Peso final 61,3 ± 10,6 59,6 ± 9,0 Altura 160,9 ± 5,4 160,9 ± 7,0 Estudios: 1= Analfabeta; 2= Primarios; 3= secundarios; 4= Superiores. Nivel socio-económico: 1= Bajo; 2= Bajo-medio; 3= Medio; 4= Medio-alto; 5= Alto.

24. Pesticidas organoclorados determinados en calostro ng/mL

25. DDE DDD Endrin Metoxicloro Endosulfán-diol Endosulfán-sulfato Paridad Descenso en los niveles medios de

26. (p<0.005) Mayores niveles aldrín Paridad (p<0.001) Mayor ruralidad Actividad agrícola

27. Lactancia Mayores niveles lindano (p<0.05) Trabajos agrícolas Mayor ruralidad (p<0.01) (p<0.05) Uso de pesticidas (Serie mayores)

28. Resumiendo… ♣ La actividad profesional condiciona significativamente la exposición. ♣ Embarazo y lactancia no han demostrado ser mecanismos de depuración en nuestra serie. ♣La exposición a pesticidas organoclorados de la mujer de las provincias de Granada y Almería es un hecho frecuente. ♣ Tanto compuestos antiguos de uso histórico como los de empleo actual han accedido y acceden al interior del organismo humano y se depositan en el tejido adiposo.

29. BISFENOLES En 1936 Dodds demostró que derivados dihidroxi fenil metanos administrados ratas ovariectomizadas ocasionaban cornificación vaginal ¿Donde se encuentra el Bisfenol A y sus derivados? Fundamentalmente son los componentes de materiales poliméricos de elevada calidad comercial resistentes a temperaturas elevadas. Sus oligomeros más frecuentes son: Bis fenol A de glicidil eter (BADGE), Metacrilato del bisfenol A diglicidil eter (Bis-GMA), Di metacrilato del Bisfenol A (BisDMA) y algunos etoxilatos, propoxilatos de Bisfenol A. Estos materiales se emplean con gran frecuencia como barnices protectores de las latas de conservas de alimentos. Brotons, JA; Pulgar R, López MJ; Granada A;Olea N; Olea F

32. Frecuencia de BPA en los envases alimentarios Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002

33. FTALATOS Los ésteres del ácido ftálico se han utilizados como plastificantes y sus concentraciones en los artículos ha sido tanto como el 50% del peso final de producto.

34. ...........Ftalatos • La primera evidencia de los efectos causados sobre órganos reproductivos en ratas machos fue un estudio del National Toxicology Program (UK) en 1991, • Aparecen anormalidades en el tracto reproductivo: • Ausencia o subdesarrollo de epidídimo y vesículas seminales, • Hipospadias, • Disminución del peso de los órganos reproductivos, • Pérdida de células germinales a nivel testicular • Alteraciones en la fertilidad. • Otros estudios dentro del mismo protocolo muestran que algunos ftalatos son tóxicos reproductivos tanto en el desarrollo embrionario como en la edad adulta.

35. DBP en las muestras de envases alimentarios Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002

36. En definitiva El empleo de material reciclado en la constitución de envases alimentarios debería considerar la contaminación por compuestos químicos de interés toxicológico como bisfenoles y ftalatos La transferencia de monómeros del material polimérico y de aditivos del papel/cartón a los alimentos contenidos debería ser investigada desde el punto de vista de la actividad hormonal

37. ALQUILFENOLES • Se utilizan ampliamente como surfactantes y aditivos de materiales plásticos. • Componente clásico de los detergentes son los tensioactivos, responsables de la dispersión de la materia grasa. • No iónicos: alcoholetoxilatos, esteres de ácidos grasos y de poliglicoles, alquilfenoles polietoxilatos etc. • La concentración media de los lodos de estaciones depuradoras puede elevarse hasta 1g/Kg de peso seco. • Los alquil fenoles desde C-4 a C-12 presentan efecto estrogénico. • inductor de proliferación celular de líneas estrógeno dependientes (MCF-7) • manifestó efecto mitótico en útero de ratas. • capacidad de estos derivados para estimular la expresión génica de vitelogenina de los hepatocitos de truchas y ratas.

38. BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs) Los PCB (bifenilos policlorados) son organohalógenos, Se utilizan principalmente en forma de refrigerantes incorporados en los condensadores y transformadores de las subestaciones eléctricas 209 isomeros. La eliminación de estos componentes refrigerantes es muy costosa, pero si no se eliminan bien, llegan tarde o temprano a los océanos. Al principio se creía que la gran masa oceánica podría disolverlos sin problema No son solubles en agua, pero lo son en grasas y aceites.

39. DIOXINAS Seveso, 1976 Incineradoras * Niveles importantes de dioxinas en los humos de las incineradoras * Cuando compuestos orgánicos clorados y no clorados se incineran juntos

40. Dioxinas: sustancias de origen natural y sintético que contienen oxigeno en su molécula unido en forma de enlace éter y generalmente entre dos anillos de 6 C. Dibenzo-p-dioxinas cloradas quizá tóxicos sintetizados por el ser humano más potentes que se conocen Tertacloro dibenzo-p-dioxina (TCDD): 22 isomeros en medio ambiente 2,3,7,8 tetracloroisomero mayor grado de toxicidad. Solido cristalino incoloro p de f= 305ºC A 700ºC se descompone lipofílica, se une fuertemente a materia orgánica sólida.

41. Modo de acción toxica y toxicidad TCDD: amplio rango de efectos en humanos y en animales de experimentación. Lesiones diferentes según la especie animal Manifestación mas frecuente: cloro-acné. (2-3 semanas tras exposición) tarda años en desaparecer. 1.- Riesgo cero no existe 2.- El daño celular no se repara aunque la exposición sea a bajas dosis, similar a exposición a la radiación 3.- Es preciso considerar el principio de precaución 4.- ALARA (tan bajo como sea posible)

42. La exposición accidental en Seveso, en 1976, escape producido en una fabrica de triclorofenol efectos claramente establecidos: -cloroacné -fatiga -alteración en respuesta de terminaciones nerviosas periféricas -toxicidad hepática:hepatomegalia y modificación en niveles enzimáticos Estudios sobre la contaminación de Seveso concluyen: -No hay un aumento de casos de cáncer de mama -Inversión de la ratio (relación ) macho/ hembra Habitualmente en todos los países es Macho/hembra= 0,517 de niños llegados a termino

43. Regiones donde se ha detectado contaminación por dioxinas manifestación constante: cloroacné en Seveso, en Bupal (India), Agente naranja en Vietnam en Brasil en fabricas de DDT, (1998 declaraciones en un congreso de Sao Paulo) Efecto teratogénico? Estudio en los veteranos de Vietnam Sin conclusión Estudio epidemiológico sugieren sin embargo la influencia de TCDD en canceres de tejidos blandos en humanos (Suecia) Análisis rutinarios de alimentos como leche, pescados, carnes, grasa animales presentan concentraciones del orden de 1ppt. Los informes hasta el momento de exposición humana: accidentales y a través de la piel.

44. FITOESTROGENOS Los fitoestrógenos son moléculas que han recibido este nombre por tratarse de compuestos derivados de las plantas que han demostrado tener algún tipo de actividad estrogénica, y dentro de los cuales se incluyen los siguientes grupos químicos: lignanos, isoflavonas, cumestanos, y lactonas del ácido resorcílico

45. ISOFLAVONAS BIOCHANINA A FORMOMETINA demetilacion DIETA PRECURSOR DIETA PRECURSOR BACTERIAS INTESTINALES GENISTEINA DAIDZEINA glicosidadsas DAIDZEIN GENISTIN

46. FITOESTROGENOS se comportan como hormonas -alteran las funciones de los tejidos hormono-dependientes. -hormonas no serian convenientes para ningún animal o humano. -fitoestrógenos aplicados en un momento equivocado pueden presentar efectos adversos para la salud. "Los estrógenos son claramente un arma de doble filo"

47. EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DIFICIL Y DEPENDE: - Clase y dosis de fitoestrógeno consumido - Edad, genero y estado de salud de la persona - Muchos alimentos pueden interferir con los centros de mensajes endocrinos durante el desarrollo del feto o del bebé Pueden proteger al adulto de cáncer de próstata o de mama ¿ Por qué? Evidencia alta exposición a estrógenos naturales (E2) incrementa el riesgo de cáncer hormonodependiente Fitoestrógenos ayudan al reducir tiempo de exposición al competir con el receptor de estrógenos

48. Posibles mecanismos de acción Isoflavonoides y Lignanos compiten con el E2 por el RE Isoflavonas y enterolactona inhiben la aromatasa que permite la conversión de androstendiona en estrona Producen efectos similares a hormonas estrogénicas in vivo e in vitro

49. Estrogenicidad de los fitoestrógenos Ensayo E-Screen

50. Andrógenos y anabolizantes Testosterona principal andrógeno Sintetizado por testículos, ovarios y corteza suprarrenal Reducida por la enzima 5-alfa reductasa a dihidrotestosterona Mediador intracelular de la mayoría de las acciones de la hormona