Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques

1. Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournementsStratégies thérapeutiques Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE F Grange

2. Juin 2010: ipilimumab août 2010: Vemurafenib (BRIM I) Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3) Juin 2011: ipilimumab

3. Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3) Juin 2012: trametinib (METRIC) Anti-PD1 et anti-PDL1 Topalian et al. NEJM juin 2012 Brahmer et al. NEJM juin 2012

4. The target: BRAF kinase An important mediator of cellular proliferation RTK RAS BRAFV600E Raf Vemurafenib ATP MEK ATP ERK Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E(Bollag et al., Nature 2010) Cellular proliferation

5. BRIM 3 N Engl J Med. 2011;364:2507-16 • 6 mois : survie globale • Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89) • Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73) • Taux de réponse • Vemurafenib : 48% • Dacarbazine : 5%

6. Changes in the sum of diameters from baseline by disease stage 60 Disease stage (BRIM 2) M1a M1b M1c 40 20 0 Percent change from baseline in diameter of target lesion -20 -40 -60 -80 -100 ******* Individual patients treated with vemurafenib * 7 Confirmed CRs N = 132

7. Time to response and progression Time on study Time to response Progressive disease Continued response 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) Approx timing of CT assessments Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3–12.7)

8. Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 BRIM3 Vemurafenib (N=336) Est 6 mo survival 84% Dacarbazine (N=336) Est 6 mo survival 64% Overall survival (%) Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55) Log-rank P<0.0001 Months No. of patients in follow up Dacarbazine Vemurafenib 336 336 283 320 192 266 137 210 98 162 64 111 39 80 20 35 9 14 1 6 1 1

9. BRAF-i et carcinogénèse

10. Mélanocarcinogénèse Dalle et al. New Eng J Med 2011 • Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique. • Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement

11. Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans Spino Mélanome Scanner thoracique: masse hilaire G Biopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé)

12. Homme de 52 ans Post-op Progression du spino Bowen multiples Traitement par ipilimumab puis vemurafenib

13. Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF 2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNES Pas de réactivation de ERK1/2 Activation des phosphorylations AKT Mutations ou surexpression de PDGFRb ou IGF-1R 1. BY PASS DE B-RAF Réactivation de ERK1/2 Mutation activatrice de N-RAS Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF) Mutations ou perte d’expression de PTEN Switch des isoformes RAF 2. Association aux inh. de AKT/mTOR Activation non-RAF de MAP3K: Cot1 codée par MAP3K8 Altération des effecteurs de RAF: Mutations MEK1P124L ;MEK1C121S 3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE Surexpression de IGF-1RSurexpression de JARID1 A (histone déméthylase) 1. Association aux inh. de MEK 3. Association aux inh. de IGF-1R ou d’histones desacétylase D’après Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131:1817-1820

14. Prévenir les résistances?

15. Dabrafénib + trametinib (phase 1-2) Flaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov

16. 26/09/12 Patiente de 52 ans • Mutation BRAF V600E • Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V, phase 3) • Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines 01/08/12 Rémission persistante mai 2013

17. Concept de traitements intermittents • Vemurafenib • Das Thakur et al. Nature 2013 • Seghers et al. Melanoma research: successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i • Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973) • 21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7 + Vemurafenib)

18. DasThakur et al. Nature 2013 Arrêt du Vemurafenib AACR 2013: diminution de la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib

19. DasThakur et al. Nature 2013 Vemurafenib intermittent

20. Traitement intermittent

21. Vaincre les résistances ?

22. Adjonction de MEK-inh, Pi3K inhGreger et al. Mol Cancer Therapy 2012 • Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i) • Charactérisations des lignées • Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del, MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)] • résistance au trametinib (MEK-i) • Combinaisons • Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P-ERK) • Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace • Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace

23. Stratégies thérapeutiques • Combinaisons • Thérapies ciblées • Thérapies ciblées – chimiothérapies • Thérapies ciblées – anti-angiogéniques • Thérapies ciblées - radiothérapie • Thérapies ciblées – Immunothérapies • Ipilimumab • Anti-PD1 (anti-PDL1) • Traitements séquentiels

24. Messages à ramener chez soi • Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs • 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois. • Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme l’activation de la voie Pi3K-AKT. • Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité d’une résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme) • L’association d’emblée d’un BRAF-i et d’un MEK-i retarde l’apparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente) • Des modèles pré-cliniques suggèrent l’efficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques d’association sont en cours. • BRAF-i + MEK-i • BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR • MEK-i + Inh Pi3K/mTOR • L’association de thérapies ciblées et d’immunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse

25. Vaincre le mélanome: c’est demain?