Manuel Posada de la Paz, M.D. Toxic Oil Research Centre Centro de Investigación sobre el

1. Síndrome del Aceite Tóxico:Una nueva enfermedadUna perspectiva de interacción entre el huésped y el ambiente Manuel Posada de la Paz, M.D. Toxic Oil Research Centre Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico(CISAT) http://www.isciii.es/cisat Instituto de Salud Carlos III

2. En 1981, cuando la epidemia comenzó, me encontré involucrado como especialista en Medicina Interna, en el diagnóstico y tratamiento de una extraña enfermedad pulmonar. Inmediatamente, mis compañeros y yo, nos vimos sorprendidos por una enfermedad que parecía tratarse de una infección pulmonar pero que no respondía al tratamiento antibiótico habitual. Por otro lado muchos de nuestros pacientes provenían de la misma familia y del mismo área geográfica. La evolución de la enfermedad hacia una esclerodermia asociada a una neuropatía severa atrajo mi interés, debido a que yo había estado trabajando en la Esclerodermia. Esta situación me daba la oportunidad de conocer cuáles serían las causas y la patogenia de este tipo de enfermedades Posteriormente, me involucré en la investigación clínica del SATy finalmente fui introducido en el campo de la epidemiología. Desde entonces, he estado dedicado al estudio de la etiología y la patogenia de esta enfermedad tan interesante.

3. Misterio: ¿Qué es esta enfermedad? ¿Cuál es su origen? ¿Cómo puedo prevenirla?

4. Síndrome del Aceite Tóxico : Un Breve Resumen • Enfermedad Nueva • España, 1981 • Epidemia de Fuente Única • Aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% • Enfermedad Sistémica • Tres fases clínicas • Vasculopatía (Endotelio) • Evolución desconocida

5. Epidemiología Descriptiva • Prime Caso, 1 de mayo de 1981 • 20,643 afectados • 10,000 ingresos hospitalarios • 80 muertos en el primer mes • 303 muertos a fecha 31 Diciembre de 1982 • 2,500 muertos por todas las causas • Razón M/H= 1.5/1 • Área Central y del noroeste de España

6. Síndrome del Aceite Tóxico Fase Aguda • Rash • Patrón Intersticial en la Rx de Tórax • Prurito • Eosinofilia • Fiebre • Calambres • Cefalea

7. Síndrome del Aceite TóxicoFase Crónica • Esclerodermia • Neuropatía • Contracturas • Hepatopatía • Hipertensión Pulmonar • Síndrome Seco

8. Frecuencia de Grandes Patologías en el SAT Enfermedad Pulmonar Aguda 70.0 Cambios esclerodermiformes 21.3 Neuropatía 32.0 Hipertensión Pulmonar 8.2 Hepatopatía 7.2 Síndrome Seco 35.0 Eosinofilia 78.0 Mialgias 80.0

9. Primer estudio Caso-Control: Hospital Niño Jesús Caso Control Consumió Aceite fraudulento No lo consumió 62 4 0 58 Odds Ratio > 1,000 IC 95% ( 145.6 - Inf)

10. Segundo Grupo de Estudios: Navas del Marqués Estudio número 1 Estudio número 2 Caso Control Caso Control Consumió Aceite fraudulento No lo consumió Aceite comprado a “buena mujer”* en abril o Mayo, 1981 Aceite comprado a otro vendedor o en otro tiempo 27 0 24 5 12 18 30 108 Odds Ratio=194 Odds Ratio=7.2 IC 95% (19.2 - Inf) IC 95% (2.2 - 23.2) * Un vendedor de dicha localidad

11. Estudios Caso Control hechos al comienzo de la epidemia del SAT y, después del anuncio oficial de la causa Localidad Casos Controles OR (IC) o valor “p” • Pozuelo 42/48 32/96 21 (7.7-64.8) • Chozas (León)19/19 15/19 Inf. (p=0.05) • Cerezo (Seg) 13/13 25/44 Inf (p=0.002) • San Cristobal 10/10 8/19 Inf (p=0.002) • Bocigas (Soria)11/11 22/33 Inf (p=0.03) • Arconada (Pal)18/18 9/21 Inf (p=0.001) • Colmenar (Mad)16/20 6/20 9.3 (1.8-52.7) • Madrid 52/58 615/1,725 15.6 (6.7-44.8) • Madrid (monjas) 23/35 0/56 Inf (p=4x10-13) • Madrid (monjas) 42/43 0/70 Inf (p=2.3x10-31)

12. Investigación Etiológica:Estudio Toxi-Epi • Fiablidad en la definición del vehículo de la exposición • Relación Dosis-respuesta

13. 1 2 3 4 Botella Típica (número 1) y Contenido en Oleil-anilidas Sesgo Potencial de mala clasificación en los Primeros Estudios Caso-Control

14. EstudioTOXI-EPI- I Estudio TOXI-EPI- II (Oleil-anilidas) (Oleil-anilidas) Caso Control Caso Control 18 11 30 10 29 60 + - 16 48 Odds Ratio=4.91 Odds Ratio=6.21 IC 95% (1.74-14.01) IC 95% (2.50-16.04)

16. Dosis-Respuesta: OOPAP frente a Oleil-anilida OOPAP Log Odds Ratio Oleil Anilida Oleil Anilida y OOPAP( g / g) m

17. Refinerías OA OOPAP Contenido Contenido Aceite de Colza no desnaturalizado vendido en Francia <100 ppm No detectable Circuito Catalán Sabater Francia Danesa-Bau 450 ppm No detectable Circuito Central Añaden Anilina ITH- Sevilla 1,900 ppm 150 ppm

18. DANESA-BAU ITH Curva Epidémica del SAT Nuevos casos Semanas Mayo 1 Junio 10 Agosto 1 Octubre 15 1981

19. Mecanismos Inmunológicos Involucrados en le SAT Algunas Evidencias Humorales - Eosinopilia - Aumento del receptor soluble de IL-2 en la fase aguda - Depósitos de Proteina Básica Mayor del Eosinófilo en tejidos de la fase aguda (degranulación de eosinófilos) - Aumento de GM-CSF en la fase aguda Activación de CélulasT

20. Mecanismos Inmunológicos Involucrados en le SAT-II Algunas Evidencias histológicas • Depósitos de IL-4 y IL-5 en tejido de pulmón de casos fallecidos durante la fase aguda • Alta proporción de HLA DR2 en fallecidos por causas relacionadas con el SAT • Hallazgos contradictorios en relación a la presencia de HLA DR3-DR4 y DQ3-8 en pacientes del SAT • Linfocitos CD4 rodeando las lesiones pricipales del SAT • El genotipo NAT2 es un factor de riesgo para la enfermedad

21. COHORTE DEL SAT: Razón de Mortalidad Estandarizada

22. Conclusiones • Nuestros datos sugieren que el SAT es una Epidemia de Fuente Única. Esta afirmación se basa en los siguientes hechos: • La relación entre el aceite de colza desnaturalizado con anilina al 2% y la enfermedad • La presencia de un marcador químico (OOPAP) en el aceite refinado en la refinería de ITH (Sevilla) • Los OOPAPs son nuevos compuestos químicos no fáciles de obtener en un proceso regular de refino de aceite. Por lo tanto requieren de variables extras a este proceso • El agente responsable de la enfermedad está relacionado con uno o varios de los derivados de los OOPAPs Se están llevando a cabo estudios toxicológicos en esta dirección