FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

1. FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

2. FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES La principal función de los ganglios basales es: La realización automática de actos motores previamente aprendidos

3. FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES • Ante un movimiento determinado el Globo Palido interno (GPi) suele descargar después que se inicie la actividad EMG • Ante una secuencia de movimientos la actividad del GPi muestra cambios fásicos que ocurren después del inicio del movimiento y antes del siguiente movimiento

4. FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES • La respuesta del GPi ante la estimulación de la corteza motora es principalmente excitatoria (85%) • En forma simultánea, descargas tónicas de un grupo de neuronas del GPi induce inhibición de otras proyecciones tálamo - corticales que aseguran que otros movimientos no interfieran con la acción principal

5. FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES • Esta función dual facilitadora – inhibitoria puede estar mediada respectivamente por el circuito “directo” e “indirecto” • Estos circuitos permiten que los ganglio basales, a través de GPi, provean la codificación temporo-espacial necesaria hacia el nivel cortical para ejecutar un patrón de movimiento dado

6. ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES 2 Conceptos principales • Los Ganglios Basales son parte de un extenso circuito cortico – basal – tálamo – cortical que están anatómica y funcionalmente separados en paralelo • Organización dual de las proyecciones estriado-palidales (a través del circuito directo e indirecto mediados por dopamina) sobre poblaciones distintas y separadas de neuronas estriatales GABAérgicas

7. ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS GANGLIOS BASALES • Este “circuito motor” incluye las áreas motoras precentrales (área 4, 6, y motora suplementaria) y áreas somatosensitivas postcentrales (área 3a - b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al putamen • Las vías de salida desde el putamen hacia GPi y sustancia nigra reticutada (SNr) se efectúa a través de 2 proyecciones diferentes que nacen de poblaciones neuronales separadas formando los circuitos “directo” e “indirecto”

8. CIRCUITO DIRECTO E INDIRECTO

9. CIRCUITO DIRECTO El circuito directo es una vía monosináptica inhibitoria (mediada por GABA, sustancia P, y Dynorphin) que va del putamen a GPi

10. CIRCUITO INDIRECTO El circuito indirecto nace de neuronas putaminales inhibitorias (mediadas por GABA y Encefalinas) que van hacia el globo palido externo (GPe) el que envía proyecciones inhibitorias GABAérgicas a la región sensoriomotora del núcleo subtalámico (NST), el que envía estímulos excitatorios directamente al GPi y SNr

11. A través de GPi/SNr se envían impulsos inhibitorios GABAérgicos hacia: • Tálamo ventrolateral y anterior (VL/VA) y de ahí a las áreas corticales motoras mediado por estímulos excitatorios • Tronco cerebral (núcleos pedúnculopontinos, colículo superior y tegmento mesopontino); estos núcleos proyectan hacia ganglios basales vía NST inputs GABA, colinérgicos y glutamatérgicos, los que juegan un rol en la postura y otros mecanismos de control motor (vía neuronas reticuloespinales)

12. FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD • Neuronas del GPi y SNr tienen un patrón de descarga tónica alta similar • Activación de vía directa produce inhibición de GPi y SNr, que se traduce en deshinibición del tálamo, facilitando la excitación talámica hacia las áreas motoras precentrales • El efecto de esta vía será un feedback positivo para el movimiento iniciado corticalmente

13. FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD • Activación de vía indirecta produce inhibición de GPe y secundariamente facilitación de NST el que envía impulsos excitatorios hacia GPi/SNr produciéndose inhibición de tálamo y núcleos de tronco cerebral • El efecto final de esta vía será un feedback negativo para el movimiento (inhibición de movimientos no deseados o como señal para detener un movimiento)

14. FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD La dopamina modula los efectos glutamatérgicos de las proyecciones de la corteza ejerciendo un efecto dual sobre neuronas estriatales: excitando D1 en la vía directa e inhibiendo D2 en la vía indirecta

15. FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD Limitaciones del modelo • La simplicidad de considerar que dopamina excita o inhibe directamente neuronas estriatales, ya que lo que haría sería modular la interacción de glutamato y receptores dopaminérgicos • No considera la inervación dopaminérgica de regiones extra estriatales, incluyendo a GPe, GPi, SNr y NST • No considera el rol de interneuronas estriatales colinérgicas y la existencia de interneuronas dopaminérgicas • No considera diferencias anatómicas y funcionales entre neuronas originadas en el estriosoma y matriz del estriado • No considera la importancia de regiones como núcleo pedúncuopontino y complejo centromediano parafascicular en el tálamo

16. FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES: ENFERMEDAD DE PARKINSON • La característica esencial es la hiperactividad del NST y el aumento de la actividad neuronal de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibición tálamo cortical y sistema motor del tronco cerebral • La reducción de la activación de receptores dopaminérgicos causada por la deficiencia dopaminérgica, reduce la inhibición de la vía indirecta y disminuye la excitación de la vía directa

17. Inhibición reducida de la vía indirecta lleva a un exceso de inhibición de GPe, desinhibiendo al NST y aumentando la excitación de GPi/SNr Disminuida activación de la vía directa causa una reducción en la inhibición de GPi/SNr. El resultado es un exceso de activación de output de ganglios basales que lleva a una sobre inhibición talámica y sistemas motores ENFERMEDAD DE PARKINSON

18. ENFERMEDAD DE PARKINSON CORRELACION CLINICA • La excesiva inhibición tónica sobre tálamo y la reducida activación cortical serían responsables de la hipoquinesia • Oscilaciones fásicas y descargas hipersincrónicas en tálamo, NST, GPi y GPe se relacionan con el estado parkinsoniano y posiblemente con temblor

19. ENFERMEDAD DE PARKINSON FORTALEZAS DEL MODELO • Se demostró que la deficiencia dopaminérgica aumenta la expresión de receptores D2 y ARNm proencefalina en neuronas de la vía indiecta, y disminuye la expresión de ARNm que codifica receptores D1, sustancia P y Dynorphin en neuronas de la vía directa • Lesiones de NST y GPi produce marcada mejoría en el control motor en modelos animales MPTP • Estimulación profunda de alta frecuencia en estas áreas hiperactivas restaura la actividad tálamo cortical y produce dramático beneficio en pacientes parkinsonianos

20. ENFERMEDAD DE PARKINSON LIMITACIONES DEL MODELO • No explica otras manifestaciones motora más complejas que no afectan a todos los pacientes (movimientos automáticos complejos, freezing, temblor) • Se cuestiona el rol del GPe en el origen de la hiperactividad del NST • Lesiones de tálamo no producen parkinsonismo • Palidotomía interna unilateral en humanos sanos no produce ningún déficit motor

21. FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES: DISKINESIAS (COREA - BALISMO) El mecanismo propuesto es la actividad reducida de neuronas del NST, GPe y GPi/SNr produciendo una desinhibición del tálamo que induce una excesiva estimulación de las áreas motoras corticales

22. COREA – BALISMO – DISQUINESIA INDUCIDO POR L-DOPA • El origen de las disquinesias requiere de señales “erróneas” desde GPi a la corteza vía tálamo • Son una consecuencia de una disrupción de la función “rutinaria” normal de los ganglios basales • El patrón anormal de la actividad neuronal transmitida desde GPi al tálamo y luego a las áreas motoras corticales, produce señales de “ruido” en el sistema llevando a la activación involuntaria de fragmentos de movimiento que se introducen en el sistema motor normal

23. DISKINESIAS (COREA - BALISMO) LIMITACIONES DEL MODELO • Lesiones de GPi en personas sanas no induce disquinesia • La palidotomía en parkinsonianos atenúa las disquinesias inducidas por L-dopa • Lesiones bilaterales de GP (intoxicación por CO) no producen disquinesia sino parkinsonismo

24. ENFERMEDAD DE PARKINSON FISIOPATOLOGIA • El sistema dopaminérgico nigroestriado opera tónicamente y los circuitos internos de los ganglios basales se encargan de mantener estabilizado al sistema de control motor • La disminución dopaminérgica lleva a un gran aumento de la sincronización y oscilación de la actividad neuronal

25. ENFERMEDAD DE PARKINSON • Cuando existe disminución dopaminérgica la administración intermitente de L-dopa puede actuar como desestabilizante al exponerse a concentraciones no reguladas • Estas oscilaciones entre períodos de actividad dopaminérgica extremadamente bajas y excesivamente altas puede forzar a los ganglios basales a una adaptación anormal • Este patrón pulsátil lleva a una disregulación de genes y proteínas y alteración de los patrones de descarga neuronal, induciendo la aparición de disquinesias