Critérios e metodologias de valor terapêutico acrescentado

1. Critérios e metodologias de valor terapêutico acrescentado Marcadores de avaliação de eficácia e efectividade relativa, substitutivos e finais Relevância clínica em função da história natural da doença Mário Miguel Rosa Direcção de Economia do Medicamento e Produtos de Saúde/INFARMED Instituto de Terapêutica Geral/FML Lisboa, 15 de Setembro de 2004

2. Valor terapêutico acrescentado • Deve ser traduzido pela maior : • eficácia • segurança • e/ou conveniência-tolerabilidade

3. Valor terapêutico acrescentado • Eficácia • Eficácia comparada (directa e/ou indirecta) • Efectividade (horizonte temporal?) • Nova indicação terapêutica numa área carenciada • Segurança (Horizonte temporal? Exposição?) • Conveniência • Novas formas farmacêuticas • Maior rapidez de acção / menor latência • Menor número de administrações diárias (=> maior adesão) • Concentrações mantidas, estáveis (Cmax menor; flutuação menor) • Facilidade de administração / adesão à terapêutica • Maior segurança

4. Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento • Estudos pré-clínicos • Químicos/Biológicos/Animais

5. Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento

6. Valor terapêutico acrescentado Estudo de um fármaco  medicamento • Estudos clínicos • Fase I (farmacocinética/intervalo de doses/toxicidade) (20-80 indiv. normais) (duração < 12 meses; 50-70% dos produtos  não resultam), • Fase II (50-200 doentes; doses, eficácia e segurança; duração de cerca de 2 anos, 1/3 dos produtos  fase III), • Fase III (RCT) [100s a 1000s de doentes (multicêntrico); eficácia e segurança;25% dos fármacos passarão nesta fase], • Fase IV (?) (efectividade; segurança; alterações tipo II; Marketing) AIM

7. Valor terapêutico acrescentado • Deduzido a partir das fases I, II e III? • Ensaios clínicos comparativos? Comparador? • Comparador de referência? • O comparador deve ser clinicamente relevante e, se possível, o “gold standard” • “the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods” – Declaração de Helsínquia, 2000. • Metodologia dos ensaios clínicos? • Feitos segundo as BPC? Onde?... • ...

8. Valor terapêutico acrescentado • Metodologia dos ensaios clínicos? • É preciso medir com o maior rigor possível a vantagem terapêutica! • O ensaio está feito para demonstrar valor terapêutico acrescentado? • Doses comparáveis? Duração de tratamento semelhante? Grupos de tratamento semelhantes (e.g., gravidade)? Iguais “endpoints”? • A fragilidade da sua metodologia suporta as conclusões? • Questão de investigação/critérios de inclusão e exclusão/tamanho da amostra/subgrupos/ aleatorização/controlos/ocultação/duração do ensaio/análise em ITT ou PP/descrição dos “dropouts”...

9. Efectividade • Tipo de estudo? Objectivos? Selecção de candidatos? Tamanho da amostra? Subgrupos (terapêutica e morbilidade concomitante...)? Subgrupo onde há maior resposta? Horizonte temporal? Seguimento? Análise? Relevância clínica dos resultados?

10. História natural da doença • Doenças agudas • Episódicas • Auto-limitadas • Condicionadas por outra patologia • Doenças subagudas • Doenças crónicas • Recorrente; por surtos; em salvas; periodicidade irregular • Contínua. Com agravamento. Surtos numa evolução crónica. Distinguir o efeito dos medicamentos em comparação da evolução natural da doença!

11. História natural da doença • Observação inicial (período de run-in) suficiente para estabelecer uma “linha de base”? • Agravamento objectivo ou subjectivo? • Registo da evolução da doença (objectivo e/ou subjectivo)?

12. História natural da doença • Exemplo: Demência de Alzheimer O óptimo! Dropout Histórianatural Relevância clínica dos resultados?

13. História natural da doença • Gravidade da doença  diferente capacidade de recuperação! Estudos com o mesmo tipo de doentes?

14. Marcadores de doença Doença manifestação Medicamento marcador

15. Marcadores de doença

16. Marcadores de doença • Bioquímicos • Farmacológicos (...), fisiopatológicos • Anátomo-patológicos • Clínicos • Primários ou secundários? • Marcador primário • Marcador substitutivo (surrogate endpoint) • Horizonte temporal? (eficácia vs efectividade) • Eficácia mantida? Consistente? • Medição? Valor diferencial aceitável? Clinicamente relevante? (o que significa um valor de “p”?)

17. Marcadores de doença • Necessidade do doente? • Necessidades criadas pela indústria? • Quadros clínicos sugeridos por investigação suportada pela Indústria? • (exemplo, Viagra* nas mulheres) • Associações de doentes Indústria

18. Marcadores de doença • Devem reflectir o tratamento efectivo que se pretende para uma doença bem caracterizada (que dê ganhos em saúde para o doente e não só para o detentor da AIM)  DEVEM SER CLINICAMENTE RELEVANTES • Doença / síndroma (isolamento de um sinal ou sintoma?)  Manifestações estáveis / complicações / evolução  magnitude do efeito? Variáveis de confundimento?

19. Marcadores de doença • Subjectivos? • Objectivos?

20. Marcadores de doença • Presença ou ausência de sintomas, sinais ou qualquer outra manifestação de doença • Doença; síndroma... • Complicações (tipo(s)) • Escalas • Únicas ou múltiplas • Avaliações qualitativas • Avaliação global • Índices compostos

21. Marcadores de doença • Marcadores substitutivos • Menores custos • Menos invasivos • Eticamente mais fáceis de aceitar (...) • Respondem (sempre) à questão terapêutica fundamental?

22. Marcadores de doença • Substitutivos ou Finais? • O marcador substitutivo correlaciona-se com a diminuição da morbilidade, melhoria da qualidade de vida e diminuição da mortalidade? • O marcador substitutivo tal como é correlaciona-se com os parâmetros anteriores? • Por ex.: - Que baixa da glicémia (em jejum, pós-prandial...) se correlaciona com a menor taxa de complicações micro ou macrovasculares?- Que baixa da tensão arterial (média das 24 h, TA de fim de dose, TA sistólica, TA diastólica, relação vale/pico...) se correlaciona com uma evolução favorável?

23. Marcador substitutivo • Deve ser: • Fiável, reprodutível, facilmente mensurável, com efeito dose-resposta, preditivo em relação à doença (relação bem estudada com a doença), plausível biologicamente, sensível, específico, bem caracterizado (com valores de referência bem determinados), sujeito a controlo de qualidade

24. Marcadores de doençaQuais são os primários e os secundários (possíveis)? • Diabetes mellitus? Complicações da diabetes? • Doença isquémica cardiovascular? • Hipertensão arterial? • AVC? • DPOC? Asma? • Demência? • Cefaleias? • Depressão? Ansiedade? • Epilepsia? • Neoplasias? • Úlcera péptica? • Osteoporose? • Artrose? Artrite reumatóide? • Obesidade? • Glaucoma? • ....

25. Valor terapêutico acrescentadoMarcadores de eficácia / efectividade? • Horizonte temporal? [Fundamental para qualquer EC!] • A duração da experimentação é suficiente para fundamentar o valor terapêutico acrescentado? Duração do ensaio numa doença crónica? • A eficácia é mantida? Tolerância?... • A demonstração de efectividade é uma mais valia terapêutica? • A eficácia foi demonstrada nas indicações clínicas reclamadas? • Exemplos: • O medicamento destina-se a um nicho de mercado onde não foram realizados ensaios clínicos – é uma inovação terapêutica?

26. Alguns marcadores possíveis de eficácia em RCTs • Tempo (dias, meses), % de melhoria de uma determinada variável • Intervalo de recorrência de sintomas após paragem do tratamento (retorno a 75% ou 80% da linha de base, etc) • Grau de recorrência dos sintomas após cessação do tratamento • Intervalo de tempo, sob tratamento activo, até um novo episódio da doença aparecer • Duração da melhoria clínica sob tratamento de manutenção • Magnitude do efeito terapêutico em intervalos de tempo determinados após início do tratamento (por ex., 7 dias, 30 dias, 180 dias) • Parâmetros de eficácia calculados com base em marcadores substitutivos (fracção de ejecção, pressão ventricular no fim da diástole, etc) • Parâmetros subjectivos de melhoria do doente • Parâmetros relacionados com a qualidade de vida • Melhoria ou desaparição de factores de risco de doença • Mortalidade geral e específica de doença • Morbilidade (reacções adversas, demora hospitalar média, etc) • Impressão clínica global do estado de saúde do doente (pelo médico ou pelo doente) • Intervalo de tempo entre episódios de doença (convulsões, por exemplo) • Taxa de drop-outs do estudo • Necessidade de terapêutica concomitante • Prevenção da deterioração física provocada pela doença

27. Dose-dependência? • As doses prescritas são consistentes com a demonstração de eficácia? • Experimentação = clínica? • A quantidade ou percentagem de efeito é dependente das doses utilizadas (dose-dependência)? • Comparam-se doses equiefectivas de diferentes medicamentos? DDD?

28. Valor terapêutico acrescentado • Relevância clínica dos resultados obtidos ? A diferença estatística traduz-se em vantagem clínica? • O uso clínico do medicamento traduz-se em ganhos em saúde? (por exemplo, a utilização clínica de um novo antiagregante plaquetar significa uma menor incidência de AVC, enfarte do miocárdio ou isquémia das extremidades?)

29. Valor terapêutico acrescentado pela maior segurança • Exposição populacional ao medicamento? DDD? • Exposição temporal? • População em que foi utilizado o medicamento? • Grupos de risco? Interacções? • Sistemas de notificação de reacções adversas? • Por exemplo, houve indicação para se notificarem apenas as reacções adversas graves e não esperadas? A não notificação (...) no nosso país significa que o medicamento é mais seguro? • Estão implementados sistemas de qualidade da Farmacovigilância? Suporte económico? • Informação em Farmacovigilância?

30. Valor terapêutico acrescentado pela maior segurança Potencial maleficente desconhecido de um medicamento • nº de expostos • factores de risco • eficiência do SFV TEMPO

31. Conceito de inovação!

32. Valor terapêutico acrescentado • Novo mecanismo de acção? • Propriedades farmacológicas melhor caracterizadas? • RELEVÂNCIA TERAPÊUTICA DESTA EVENTUAL INOVAÇÃO FARMACOLÓGICA? • TRADUÇÃO CLÍNICA DESTES FACTOS? MARCADOR

33. CONCEITO DE INOVAÇÃO • Comercial: • Recém comercializado • “me too” • nova substância (sem preencher uma lacuna terapêutica) • nova indicação... (numa área onde existem alternativas) • nova formulação (sem aumento de eficácia, segurança ou conveniência) • Tecnológico: • Inovação industrial • Uso de biotecnologia • Estereo-isómero (Evitam-se metabolitos tóxicos?Maior segurança?) • Metabolito (e os outros metabolitos?) • Nova forma farmacêutica (sem vantagem de eficácia,segurança ou conveniência) • Avanço terapêutico: • Novo tratamento que beneficia os doentes em comparação com as opções previamente existentes ( preenche uma lacuna terapêutica? É um ganho em saúde?).

34. Considerar: • Valor terapêutico acrescido = Avanço terapêutico Inovação comercial Inovaçãotecnológica

35. Conclusão • Necessários: Objectivos clinicamente relevantes, quantificáveis, traduzindo ganhos em saúde consistentes e estáveis