Lečenje i kontrola bronhijalne astme

1. Lečenjeikontrolabronhijalneastme Prof. dr Zorica Lazić Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu Klinika za pulmologiju,Klinički centar,Kragujevac

2. Karakteristike astme • Hronična inflamacija disajnihputeva • Hiperreaktivnostdisajnihputeva • Reverzibilnaopstrukcija • Ponavljene epizode vizinga, osećaja nedostatka vazduha, teskobe u grudima i kašalj

3. Evolulucijasaznanja o astmi 1980s–1990s Inflamacija (PC20, Inflam ćelije, FeNO) 1990s–2000s Remodelovanje 1970s–1980s Bronhokonstrikcija (Spirometrija) Bronhijalna Hiperreaktivnost Trajna opstrukcija Simptomi Preveniratisimptome Prveniratinapade Preveniratiremodelovanje Preveniratisimptome Prveniratinapade Smanjiti simptome

4. Potpuna kontrola GINA Uvodjenje antiasmatskih lekova velika upotreba SABA IKS 1972 Beklometazon dipropionat isoprenalin 1940 salbutamol 1968 1975 1980 povećanje upotrebe IKS fiksna kombinacija IKS/LABA Anti-IgE Anti IL-4,5 1985 2004 1997 LTRA 1990 LABA 1995 Novi IKS bronhospazam inflamacija remodelovanje

5. Inflamacija u astmi Koncept Minimalne Perzistentne inflamacije Akutna inflamacija Simptomi Steroidni odgovor Hronična inflamacija Strukturne promene Steroidi to mogu sprečiti Vreme

6. Sadašnji vodiči terapiju astme zasnivaju na simptomatologiji Simptomi astme Kontrolišemo simptome, da li i inflamaciju ? Inflamacija disajnih puteva

7. 120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Inflamatorni markeri kao terapijski vodiči (eozinofili u sputumu) Terapija zasnovana na broju eozinofila u sputumu bila je uspešnija (manje egzacerbacija) u poređenju sa terapijom koja se bazirala na simptomima i preporukama BTS BTS terapija (n=37) Terapija zasnovana na nalazu sputuma (n=37) 35 vs. 109 p = 0,01 Egzacerbacije Meseci Održanja eozinofilia 1-3% sa najmanjom dozom antiiinflamatornog leka < 1% prekid terapije; >3% veće doze antiinflamatornog leka Steroidi per os 24 vs. 73 (p = 0,008) Hospitalizacija zbog egzacerbacije (1 vs. 6; p = 0,047) Green RH et al Lancet 2002;360:1715–1721.

8. Terapijski ciljevi (Šta želimo) Prekidanje akutnog napada • β2 agonisti kratkog dejstva • Inhalacioni kortikosteroidi (IKS) • Antileukotrijeni (LTRA) • Dugo delujući β2 agonisti (LABA) • Sporooslobađajući teofilin • Oralni kortikosteroid (najniža doza) • Anti-IgE Prevencija novih napada Supresija inflamacije

9. Cilj lečenja astme je postizanje kontrole • Bez dnevnih simptoma (ili minimalno*) • Bez ograničenja aktivnosti • Bez noćnih simptoma • Bez (ili minimalna) potrebe za lekovima za otklanjanje simptoma • Normalna funkcija pluća • Bez egzacerbacija *minimalno = dva puta nedeljno ili ređe

11. Stepenasti pristup u lečenju astme GINA 2013 Stepenast pristup Smanjiti Povećati

12. u Astmi inhalacioni kortikosteroidi Kod svih oblika perzistentne astme Maksimalna korist/minimalni rizik U kombinaciji sa drugim lekovima Modifikatori leukotriena, dugodelujući beta 2 agonisti ...) primeniti najmanju dozu Zlatni standard

13. Mehanizam dejstva kortikosteroida • Suprimiraju inflamatorni odgovor • Smanjuju infiltraciju i aktivnost inflamatornih ćelija • Smanjuju edem mukoze disajnih puteva • Smanjuju sintezu i oslobadjanje inflamatornih medijatora • Suprimiranjem inflamacije redukuju BHR

14. Duvanski dim Kortikosteroidi Pušači Oksidativni stres Peroxynitrite GR NF-B  HDAC2  HDAC2 acetilacija histona Steroidni odgovor rezistencija na steroide • GM-CSF • IL-8 • eotaxin GM-CSF IL-8 eotaxin  acetilacija histona Rezistencija kod pušača sa astmom Kortikosteroidi - supresija inflamacije Inflamatorni stumulusi Nepušači NF-B acetilacija histona • GM-CSF • IL-8 • eotaxin

15. Efekti kortikosteroida u astmi • Redukuju težinu simptoma astme • Popravljaju plućnu funkciju • Redukuju primenu SABA • Redukuju egzacerbacije/ hospitalizacije/ mortalitet • Usporavaju pogoršanje plućne funkcije • Mogu preveniratiremodelovanje disajnih puteva • Popravljaju kvalitet života

16. Lekovi za kontrolu astme Bez noćnih simptoma Bez primene SABA 100% PEF FEV1 BHR % poboljšanje …….Egzacerbacije…… Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje simptoma je znak da inflamacija nije pod kontrolom Dani Nedelje Meseci Godine

17. ERS/ATS Joint Course on Basics in Asthma – Oslo June 8-10 2005 IKS smanju smrtnost u astmi 2.5 Stepen smrtnosti zbog astme bio je 2.25 puta viši ukoliko IKS nisu korišćeni. 2.0 Stepen smrtnosti smanivao se za 21% sa svakim dodatnim kanisteron IKS upotrebljenim tokom godine 1.5 Rate ratio for death from asthma 1.0 0.5 Redovna primena redukuje rizik 4 puta 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 No. of canisters of inhaled corticosteroids peryear Suissa S et al., N Engl J Med 2000;343:332-336

18. ? Manje od 50% pacijenata koristi inhalacione kortikosteroide. *IKS – Inhalacioni kortikosteroidi

19. Prihvatanje terapije

20. Razlozi su brojni , najčešće neopravdani, ali ......

21. Razlozi da bolesnici sami promene ili prekinu terapiju 50 40 30 20 10 0 45% Saopštena incidenca (%) 21% 18% 13% 9% Zabrinutost zbog mogućuh neželjenih efekata Lek nezgodan za uzimanje Prestanak tegoba Lek je bio previše skup Osetili neželjene efekte Since being diagnosed with asthma, have you ever switched from one asthma medication to another or discontinued an asthma medication because…? Base: Currently or Has Ever Used Asthma Medication (Patients)

22. Inflamacija disajnih puteva perzistira uprkos primene IKS p<0.01 Klinička studija 74 bolesnika p<0.001 20,000 10,000 1,000 100 10 1 p<0.001 Eozinofili 103/gsputum p<0.01 Kontrolna grupa IKSmala doza (n=10) IKSvisoka doza (n=15) OKS(n=10) OKS ± IKS(n=7) Blaga i srednje teška teška astma Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.

23. Zašto se inflamacija održava i pored primene IKS?

24. Dvostruki put inflamacije u astmi Steroid-senzitivni medijatori(npr.citokini) Cisteinil leukotrijeni LTRA IKS Inhibicija steroid-senzitivnih medijatora Blokada efekta leukotrijena The slide represents an artistic rendition. Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27; Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.

25. Stepenasti pristup u lečenju astme GINA 2013 Stepenast pristup Smanjiti Povećati

26. Lečenje za postizanje kontrole astme • Za odrasle i adolescente, primeniti nisku dozu inhalacionih kortikosteroida sa inhalacionim dugodelujućim β2-agonistom u fiksnoj kombinaciji ili odvojene komponente (Kategorija A) • Inhalacija dugodelujućeg β2-agonista se ne sme koristiti kao monoterapija Korak 3 – Lek za otklanjanje simptoma plus jedan ili dva za kontrolu

27. Kombinacija IKS + LABA Kortikosteroid β2-agonist β2-adrenoreceptor Glukokortikoidni receptor + + Bronhodilatacija Antiinflamacijski efekat Fiksna kombinacija ICS+LABA deluje efikasnije nego istovremena primena pojedinačnih lekova koji čine tu fiksnu kombinaciju (ev.A).

28. Dvakoncepta u terapijiastme

29. Prilagodjavanje terapije Inhalacioni kortikosteroidi Niske Umerene Visoke Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška OKS Postepeno povećanje IKS SABA po potrebi Dodatna terapija Brzo delujući bronhodilatator SABA po potrebi Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje

30. Prilagodjavanje terapije Inhalacioni kortikosteroidi Niske Umerene Visoke Intermitentna Laka Umerena Teška Vrlo teška OKS fiksna kombinacija IKS/formoterol i za kontrolui za otklanjanje simptoma Dodatna terapija SMART MART Brzo delujući bronhodilatator SABA p.p. SABA ili ICS/formoterol p.p. Faktori okruženja Edukacija, Akcioni plan, praćenje

31. Preporuka SABA umesto fiksne kombinacije IKS/LABA kao reliever se preporučuje kod bolesnika sa blagom astmom koji su na monoterapiji IKS. Kod bolesnika starijih od 12 godina sa umereno teškom astmom koja je nekontrolisana primenom fiksne kombinacije IKS/LABA ,preporučuje se primena fiksne kombinacije budesonid/formoterol kao lek za otklanjanje simptoma u istoj dozi koja se primenjuje za postizanje kontrole

32. ’09. GINA preporuka: Inhalator u kome se nalazi kombinacija formoterolai budesonida može da se koristi i za brzo olakšanje disanja i za kontrolisanje bolesti. Pokazano je da ovo rezultira redukcijom egzacerbacija i poboljšanjem kontrole astme odraslih i adolescenta malim dozama lekova. (DOKAZ A)

33. Astma je dinamična bolest Loša kontrola Dobra kontrola Vizing Dispneja Kašalj Upotreba SABA FEV1 PEF varijabilnost

34. Da li je postignuta kontrola astme prema GINA smernicama?

35. Kontrola astme nije zadovoljavajuća EurResp Rev 2012 Patients with poorly controlled asthma Patients with well-controlled asthma

36. Kod nekontrolisanih pacijenata: • 58% ima noćna buđenjanajmanje jednom nedeljno • 70% ima nedostatakdahaviše nego 3–6 puta nedeljno • 80% koristi lekove za otklanjanje simptomanajmanje 2–3 puta nedeljno Desfougeres JL et al. Accepted. ERS 2007

37. 9 od 10 pacijenata veruje da je normalno što im astma ometa svakodnevni život Bellamy D et al. Prim Care Respir J, 2005; 14: 252-258

38. Neredovna kontrola Gde je problem? Pogrešna dijagnoza Neadekvatna promena terapije. Neadekvatna procena Loša saradnja

39. Odgovor na terapiju • Varijabilan • Većina inhalatora ne stiže do malih disajnih puteva

40. Mali disajni putevi značajni u patogenezi astme < 2mm Teško se procenjuju

41. Odčegazavisidepozicija u plućima? Karakteristike aerosola Veličina čestica Gustina Lipofilnost Higroskopnost Karakteristike pacijenata Inhalacioni manevar Inspirijumski volumen inspirijumski protok Zadržan dah Težina bolesti Vrsta inhalatora

42. Male čestice – veća depozicija u plućima i malim disajnim putevima Veličina čestica: 6µm 3µm 1.5µm Ukupna plućna depozicija: 46% 51% 56.3% Depozicija u malim dis. put.: 24.6% 34.3% 43.9% • Leach CL et al. Chest 2002;122:510-516. • Newman S et al. Respir Med 2006;100:375-384. • Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504.

43. MMAD (µm) • 3 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

44. MMAD (µm) • 3 • 2 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

45. MMAD (µm) • 3 • 2 • 1.5 ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)

46. generacije 0 1 2 3 4 5 15 23 Gde su steroidni receptori ? • Alveole • Vaskularni endotel • Vaskularni glatki mišići • Epitel disajnih puteva • Inflamatorne ćelije Courtesy ITW – Dutch Inhalation Technology Working Group Adcock I.M. et al; Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771-82

47. Generacije 0 1 2 3 4 5 15 23 Gde su beta-2 receptori ? • Glatki mišići disajnih puteva • Epitelne ćeije • Vaskularni endotel i glatki mišići • Presinaptički završeci • Inflamatorne ćelije (eoz, limfocit, mastociti makrofagi) ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Barnes PJ, Nature 1982:299;444)

48. Preporuke za lečenje astme • Procenitikontrolu astme • Lečitido postizanja kontrole • Pratiti radi održavanja kontrole • Proceniti, lečiti i pratiti prema stepenu kontrole astme, a ne stepenu težine GINA 2006 (www.ginasthama.org)