1 / 57

Prevencija i liječenje sindroma hiperstimulacije ovarija (OHSS)

Prevencija i liječenje sindroma hiperstimulacije ovarija (OHSS). Prof. dr. sc. Miro Kasum Klinika za ženske bolesti i porode Petrova 13, Zagreb 3. hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, kontracepciji i IVF-u, Šibenik, 15-17.05.2014. OHSS.

conley
Download Presentation

Prevencija i liječenje sindroma hiperstimulacije ovarija (OHSS)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Prevencija i liječenje sindroma hiperstimulacije ovarija (OHSS) Prof. dr. sc. Miro Kasum Klinika za ženske bolesti i porode Petrova 13, Zagreb 3. hrvatski kongres o reprodukcijskom zdravlju, kontracepciji i IVF-u, Šibenik, 15-17.05.2014.

  2. OHSS • Najozbiljnija komplikacija indukcije ovulacije • Gonadotropini + HCG • > Morbiditet • > Mortalitet (1/50 000-450.000) • Temeljni uzrok • > Kapilarna propusnostovarija i mezotelnih površina • > Tekućina iz intra- u ekstravaskularni prostor • Povećani jajnici, Ascites, Hipotenzja, Hemokoncentra- cija, Elektrolitni poremećaji, Povećanje trbuha, Dis- funkcija jetre i bubrega, Hidrotoraks, Tromboembolije • Delvigne et al.,, 2002

  3. Svrha: Analiza pojavnosti pojedinih stupnjeva bolesti Procjena i usporedba djelotvornosti prevencijskih mjera Planiranje i standardizacija liječenja Rabau et al. 1967 Schenker et Weinstein 1978 Golan et al. 1989 Navot et al.1992 Rizk et Aboulughar 1999 Aboulghar et Mansour, 2003 Klasifikacija

  4. Klasifikacija (I,II)(Rabau et al. 1967; Schenker et Weinstein 1978) • 6 razina:1,2 -, 3,4: prevencija, 5,6: hospitalizacija • Blagi • A E2 < 1500 pg/ml • B E2 > 1500 pg/ml, Jajnici < 6 cm • Umjereni • A E2 > 4000 pg/ml, ascites, Jajnici 6-12 cm • B Gastrointestinalni simptomi: Povraćanje, Proljev • Teški • A E2 > 6000 pg/ml, Ovariji > 12 cm, Hidrotoraks,< Jetrene probe • B Hct > 45, Hiper(-koagulacija)viskoznost, Hipovolemija

  5. Klasifikacija (III)(Golan et al.1989) • Blagi • 1 Uvećanje trbuha • 2 Mučnina, Povraćanje, Proljev, Jajnici < 12 cm • Umjereni • 3 Ascites (uzv) • Teški • 4 Ascites i hidrotoraks ( klinički) • 5 Hemokoncentracija, Hiperkoagulacija, Poremećaj elektrolita, Oligurija/Anurija, Renalni zastoj, Hipovolemični šok, Jajnici > 12 cm

  6. Teški > Jajnici > Ascites +/– Hidrotoraks Oligurija Anasarka Hct > 45, L > 15 000 Kreatinin > 1-1,5 Kreatinin klirens < 50 ml/min. Na < 135, K > 5 mEq/min. > jetreni enzimi Kritični >> Jajnici >> Ascites +/- Hidrotoraks Renalni zastoj Tromboembolije ARDS Hct > 55, L > 35 000 Kreatinine > 1.5 Kreatinine klirens < 50 ml/min. Klasifikacija (IV)(Navot et al. 1992)

  7. Klasifikacija (V)(Rizk et Aboulghar 1999) • Umjereni • > Jajnici, Ascites (uzv), Bol, Mučnina, Napuhanost trbuha • . • Teški • A >> Jajnici i ascites (uzv i klinički), Dispneja, Oligurija, Mučnina, Povraćanje, Proljev, Bolnost napuhanog trbuha, Hidrotoraks • B >>> Jajnici i ascites (klinički), Teška dispneja i oligurija, > Hct, > Kreatinin, >Jetreni enzimi • C ARDS, Renalni zastoj, Venska tromboza

  8. Široko varira Različite klasifikacije Raznovrsnost indukcije ovulacije Različitost doziranja Samo indukcija ovulacije ili uz IVF CC Blagi do umjereni 13,5%-8% HMG+HCG+IVF Blagi 20%-33% Umjereni 3%-6% Teški 0,1% - 2 (5%) Incidencija

  9. Klinička slika • Blaga • Povećanje volumena, opsega i napuhanosti donjeg trbuha, Mučnina; Povraćanje • Srednja • Ascites s većim opsegom i bolnost trbuha, Povećanje težine i ascitesa, Hemodinamska instabilnost (> RR, > Cp), Tahipneja, Dispneja, Oligurija • Teška • Anasarca, Anurija, Ileus, Smanjena periferna cirkulacija, ARDS, Pneumonija, Intraabdominalno krvarenje zbog rupture cističnih jajnika, Tromboembolija • PC ASRM Fertil Steril 2008

  10. Rani < 10 dana (3-7) nakon HCG Razlozi: > osjetljivost jajnika PCOS Egzogeni HCG Blažeg intenziteta Papanicolaouu et al., 2005 Kasni >10 dana (11-17) iza HCG Razlozi: Trudnoća > Multiple Endogeni HCG Duže traje Teži oblik Rani i kasni oblik

  11. H C G Citokini V E G F Interleukini 1,2, 6, 8, 10, 18; TNF-alfa E2 OV-RAS PGL Adhezijske endot. molekule VE-kaderin, Klaudin-5, Intracelularna adhezijska molekula-1, Intercelularna adhezijska molekula-1, von Willebrand faktor, E-selektin, Angiogenin, Endotelin-1 Patofiziologija

  12. Citokini • > HCG • Glavni triger • > IL-2, IL-6, IL-8, TNGF-alfa • Dodatni medijatori • > LPA (lizofosfatidična kiselina) • > IL-6, IL-8 • > kapilarna propusnost • Chen et al., 2008

  13. + HCG - Glavni triger Corpus luteum (Endotel, Granuloza) > VEGF - Glavni medijator (maksimum: 48h + VEGFR-2 (Flk1/KDR) > VE – Kaderin (4 x) > Vaskularna propusnost + VEGFR-1 (Flt1) vs. Alfa-2 Makroglobulin < free – VEGF < VE - Kaderin < Vaskularna propusnostSoares et al., 2008 VEGF

  14. JE pokazatelj rizičnosti + HCG > 4500 pg/ml NIJE pokazatelj rizičnosti + HCG < 29-479 pg/ml > kapilarna propusnost Levy et al., 1996 NIJE aktivan medijator - HCG > 4500 pg/ml > gonadotropni adenom <kapilarna propusnost Garcia-Velasco et al., 2006, E2

  15. OVRAS • > HCG • > Renin • > Angiotenzin II • > Folikulogeneza • > Steroidogeneza • > Kapilarna propusnost • > Hipovolemija • > Sekundarni homeostatski odgovor • > Aldosteron, Renin, Angiotenzin • Garcia-Velasco et al., 2003, Manno et al., 2008

  16. Trudnoća, 8 - 14 tjedana > Mutacije FSH- r > Obiteljska sklonost > FSH-r promiskuitet H C G, T S H > Folikulogeneza > VEGF > VE-kaderin > Kapilarna propusnost Lovgren et al., 2009 Kasum et al., 2010 Trudnoća, 8 – 14 tjedana Uredni FSH- r > ”Cross”- reakcija >> H C G PCO Multiple trudnoće Mola hidatidoza >> T S H Hipotireoza primarna > VEGF > VE-kaderin > kapilarna propusnost Spontani OHSS

  17. Primarni (s pacijentom) > AMH / > AFC >3.36 ng/mL ; > 14 < životna dob < 33 g Prethodni OHSS Umjereni ili teški, + hospitalizacija PCO i PCO nalik > 14 AFC Mutacije FSH-r -sOHSS Sekundarni (na dan hCGa) > srednjih i velikih folikula > 15-20; > 15 mm > E2 ili nagli porast >2 500 - 4000 pg/ml > aspiriranih oocita > 15 - 20 > inhibin A > VEGF i VE-kaderin Humaidan et al., 2010, Rizični ili predikcijski faktori

  18. AMH/AFC • > Bazalne AMH vrijednosti (PCO /Normalne) • 5,3 vs. 1,4 ng/ml • Najveća predikcijska AMH vrijednost uz “cut-off” • 3,36 ng/ml (senzitivnost 82%, specifičnost 89%) • Najveća predikcijska AFC vrijednost uz “cut-off” • > 14 folikula na oba jajnika (senzitivnost 82%, specifičnost 89%) • Odlični markeri ovarijske rezerve/starosti • Nisu dobri prediktori uspješne trudnoće • Pouzdaniji prediktor OHSS nego dob ili BMI • Bolji prediktori OHSS u kombiciji s E2 nakon HCG • Prevencija: • > Bazalne AMH, AFC => Blaži stimulacijki protokol • Tsung-Hsien et al., 2008 ; Kwee et al., 2007

  19. Životna dob • Rizičnostmlađe dobi je znakovita • 27,8 g., 29,7 g., 30,2 g. < 31,5 g., 33,9 g., 32 g. • < 35 g • > osjetljivost jajnika na gonadotropine u mlađih • > FSH-r > LH-r • > Broj folikula • > AMH • > Inhibin B • > VEGF • Enskog et al., 1999

  20. Glavni rizični faktor > LH, > E2 Hipertekalna stroma, hipoplazije granuloze > VEGF m-RNA, >Inhibin B, > AMH PCOS-like LH/FSH > 2 > Volumen jajnika > adrogen i hiperinzulinemija Nezreli i intermedijani (antralni) folikuli (> 35) Hiperprolaktinemija Delvigne et Rozenberg, 2002 PCOS

  21. Rizičnost leptosomnog habitusa Navot et al., 1988 Nema pozitivne korelacije TT ni BMI BMI nije koristan marker OHSS Enskog et al., 1999 Tjelesna težina

  22. Alergija • Rizičnost imunološke osjetljivosti kod alergičnih • Patološki supstrat na jajnicima kod OHSS sliči izraženijoj upalno-imunološkoj reakciji • Znakovita zastupljenost alergičara • 50% vs. 21% • Predikcijska vrijednost alergije za OHSS • Enskog et al. 1999

  23. Primarne Prepoznavanje rizičnih faktora Individualizirana stimulacija ovulacije odabirom vrste i doze gonadotropina Sekundarne Cancelling Coasting < Indukcija ovulacije < hCG, alternative, antagonisti VEGF inhibitori DA, Ca glukonat Krioprezervacija zametaka EUFA Plazma ekspanderi Metformin, kortikosteroidi, pentoksifilin Konverzija na IVF P4 za lutealnu podršku IVM Prevencijske mjere

  24. - HCG +GnRh agonist Najstarija metoda Apsolutrno djelotvorno > Novčani troškovi > Razočarenje Aboulghar et Mansour, 2003 Odustajanje od stimulacije (Cancelling)

  25. “Kasni”- češći Folikuli > 15-20 > 16 mm E2 > 4500 pg/ml -- Gonadotropini + GnRh < Nezreli folikuli < VEGF > Atrezija E2 < 1000-3000 pg/ml > 1-2 dana + HCG Najčešća, jeftina i djelotvorna metoda “Rani”- rjeđi Folikuli > 12-15 mm E2 > 3000-4500 pg/ml -- Gonadotropini + GnRh < Nezreliji folikuli > Atrezija < VEGF E2 < 1000-3000 pg/ml + Gonadotropini + GnRh+HCG Garcia-Velasco et al., 2006 Privremeni prekid stimulacije (Coasting)

  26. Indukcija ovulacije • GnRh analozi • GnRh agonisti <GnRh antagonisti • Gonadotropini • HMG <p-FSH • pFSH = r-FSH • “Step-up” < “Step-down protokol • Dugi protokol <Blagiprotokol • uHCG 10 000 IU < 5 000 IU • Lutealno HCG < Progesteron • Whelan et Vlahos, 2000

  27. GnRh agonisti + gonadotropini “flare-up” > FSH, >LH “down-regulation” < FSH < LH < prijevremeneluteinizacije GnRh => stroma ovarija + HCG > rizik OHSS > trudnoće 34,4% GnRhantagonisti + gonadotropini + GnRh agonisti “flare up” > FSH, > LH Egzogeni rLH < rizik OHSS < VEGF < trudnoće 31,1% Asimakopoulos et al., 2006 GnRh analozi

  28. Protokol s GnRHantagonistima > 18 folikula (cut-off) GnRH agonisti kao trigeri ovulacije Prijenos blastocista 1 embrij + ostale (FET) 5. dan od aspiracije oocita Vitrifikacija svih embrija/oocita 1.-2. dan od aspiracije oocita Onemogućuje nastanak OHSS Utemeljen na broju folikula 4 odlučne razine Odluka o postupku 1.i 5.dan od aspiracije Papanikolaou EG, 2011 Novi algoritam

  29. Posljednja prigoda za trudnoću prije onkološkog liječenja Tradicionalni COS Kompletni IVF traje do 1 mjesec Odgoda i ometanje Th Moguća komplikacijaOHSS Važnost prikladnog protokola COS Minimalno odgađanje Žurni IVF postupak Krioprezervacija oocita/embrija Uščuvanje plodnosti Obećavajući postupci Kasum et al.., 2014 GnRH AA u lutealnoj fazi Raniji nastup menzesa Gonadotrpopini + IVF Random-start COS Kasna folikulinska faza Luteinska faza (GnRhAA + gonadotropini + GnRH A ) < trajanje IVF postupka E R +, Ca dojke Prirodan ciklus Tamoksifen; + gonadotropini Letrozol; + gonadotropini < E2 > uspješnost Bolesnice s Ca

  30. < HCG U HCG 3300-5000 IU r HCG 250mcg Minimalne ili kompromisne doze Olakšavaju simptome Manno et al., 2007 Alternative Nativni GnRh GnRh agonisti Buserelin 0,1 mg Triptorelin(Decapeptyl)0,2 mg Leuprolid 1 mg Uz GnRh antagoniste > FSH, >LH LH Endogeni Egzogeni (r LH 30 000 j.) < HCG vs. alternative

  31. + HCG + HCG antagonist LH-r < Glikosilacijska mjesta < Ovulacija < VEGF < VE-Kaderin < Propusnost kapilara > Trudnoća Vardhana et al., 2009 LMW LH agonist T/2 < HCG < VEGF < VE-Kaderin < Propusnost kapilara van de Lagemaat et al. 2011 HCG antagonist/LH agonist

  32. Egzogena topiva fms like tirozine kinaza (sFlt-1) < VEGF SU 5416 + VEGF R - 2 < Fosforilacija < Kinaze < Propusnost kapilara NEpoželjnenuspojave < Angiogeneza < Rast folikula < Žuto tijelo < Endometrij < Implantacija < Rana trudnoća > Tromboembolija > Toksičnost Manno et al., 2007 Inhibitori VEGF

  33. > DOZE do endotelnih stanica > aktivacija DAR-2 > internalizacija VEGFR-2 < VEGFR-2 na membrani < angiogeneza < implantacija < corpus luteum < trudnoća < vaskularna permeabilnost < doze do endotelnih stanica (Th.: > PRL) > aktivacija DAR-2 < fosforilacija VEGFR-2 +VEGFR-2 na membrani + angiogeneza > implantacija > corpus luteum > trudnoća < vaskularna permeabilnost Gomez R et al., 2006 Dopaminski agonisti (DA)

  34. Cabergoline • IVF,”high responders”,na dan hCG • + 0,5 mg, 8 dana • < pojavnost i umjereni OHSS • Álvarez et al., 2007 • IVF,”high responders”, na dan aspiracije oocita • + 0,5mg, 3 tjedna. • < pojavnost ranog OHSS • Carizza C et al., 2008 • IVF, ICSI, ,”high responders”, na dan hCG ili aspiracije oocita • + 0,25-0,5 mg, 4-21 dana • < pojavnost naročito ranog OHSS • Youssef MA et al., 2010, Naredi N et al., 2014

  35. Nuspojave cabergolina • najčešće korišten DAR-2 u prevenciji OHSS (T/2= 63-69h) • nije primjenjivan u trudnoći • povoljni učinci na rani i umjereni OHSS • bez nepovoljnog utjecaja na koncepciju • no,dugotrajnija primjena viših doza (2-4 mg) dovodi do oštećenja srčanih zalistaka (> SE-r5-HT2b; Parkinson) • Schade R et al., 2010 • kao i nižih doza (0,5mg) duže vremena (akromegailja) • Izgi C et al., 2010 • ipak,dugotrajnija th s nižim dozama (prolaktinom) nije utvrdila patološki utjecaj na srčane zaliske • Drake W et al., 2014, Seow et al., 2013, Kalampokas et al., 2013

  36. Quinagolide • ne dovodi do oštećenja srčanih zalistaka • T/2=17h • nije primjenjivan u trudnoći • IVF, ”high responders”, na dan hCG, + 50-100-200 mcg/dan, -2 tjedna • > doze, > nuspojave (digestivna, centralna) • < pojavnost ranog OHSS • za donore oocita ili FET ( > oocita ili embrija) • Busso C et al., 2010

  37. Bromocriptine • najduže korišten u liječenju hiperprolaktinemije • prednost jer se koristi i u trudnoći i kraćeg T/2 • > doze, > nuspojave: mučnina, glavobolja i hipotenzija • IVF, ”high responders”, hCG, + 2,5 mg • < pojavnost teškog i kasnog OHSS • Spitzer et al., 2011 • IVF, ”high responders”, aspiracija oocita, 2,5 mg rektalno, 16 dana • < pojavnost i težinu (rani/umjereni), ali ne kasni OHSS • Sherwal et al., 2010

  38. Ca glukonat • 10 ml 10% /200 ml fiziološke otopine /40 min. • 30 min nakon aspiracije jajnih stanica • + 1., + 2., +3. dan • Mehanizam: < renin, < angiotensin II, < VEGF • < pojavnost teškog OHSS (9,2%)/Cabergoline (15,4%) • Nova prevencijska strategija • Yakovenko et al., 2009, Gurgan et al., 2011, Naredi et al., 2013

  39. Metformin + HMG (PCOS i ostale) > Osjetljivost inzulinskih receptora < Inzulinsku rezistenciju < Inzulin < Ovarijske rezerva < AMH < VEGF < Androgeni < E2 < rizik OHSS Elia et al., 2013 Metformin

  40. Nemaju utjecaja na pojavnost OHSS Tun et al., 1999 Metiprednisolon + HMG 16mg/dan 6. dan stimulacije < odustsajanje < hospitalizacija < troškove < rizik OHSS Lamas etal., 2002 Kortikosteroidi

  41. Rana jednostrana aspiracija folikula (EUFA ) • Punkcija folikulajednog jajnika • 10-12 h nakon HCG • < Funkcija žutog tijela • > Intrafolikularno krvarenje • < Vazoaktivne tvari • 36 h nakon HCG aspiracija folikula drugog jajnika • Brz, jednostavan i djelotvoran postupak • < svih simptoma unutar 5-6 dana • Tomažević et Meden-Vrtovec, 1996

  42. Pentoksifilin • < TNGF-alfa • < Volumen jajnika • < broj folikula • Ali, • bez utjecaja na ascites • Serin et al., 2002

  43. Izostavljanje ET svih + GnRh agonisti 1 tjedan < rani oblik OHSS Krioprezervacija svih < kasnog oblika OHSS Angelo etal., 2002 Elektivni ET 1 embrija Blastocista 5. dan Smrzavanje preostalih Optimalne šanse za jednoplodnu trudnoću < Komplikacije težeg OHSS < Umjereni oblik OHSS Krioprezervacija embrija

  44. - HCG + Progesteron 50 mg amp. IM 100 mg tbl. 3x2 vag. 8% gel. vag.. Costabile et al., 2000 PC ASRM, 2008 Potpora žutom tijelu

  45. Indukcija ovulacije Prijeteći OHSS Prijelaz na aspiraciju svih folikula IVF < teži oblik OHSS na 15% Aboulghra et al., 2003 Konverzija na IVF

  46. Albumin Makromolekularna otopina 5%-20% 10-50 g, 250 ml 5% -1000 ml 5% . Hidroksietil 1 litra 6% otopine škroba 2h prije ili odmah nakon aspiracije < teški OHSS Youssef et al., 2011 Albumin > Vezanje i inaktivacija vazoaktivih tvari < Ascites < Hemokoncetracija < Hemodilucija < umjererni i teži oblik > Alergija, Ascites, HIV Isikoglu et al., 2007 Ne smanjuje teški OHSS Venetis et al., 2011 Ne smanjuje teški OHSS Yousseff et al., 2011 Plazma ekspanderi

  47. In vitro maturacija oocita (IVM) • Aspiracija folikula i nezrelih oocita • Inkubacija oocita 1 do 2 dana • Nije standardni postupak IVF • Naporna, zahtjevna tehnika i neprovodiva rutinski • Ne može ga zamijeniti zbog slabije uspješnosti • PR = 20% -50%) /IVM + krioprezervacija/ • Privlačnu metodu u eliminaciji OHSS • Do danas porođeno oko 1000 djece • Važna uloga IVM u “high responders”, PCO, prirodni ciklus • Naredi et al., 2014

  48. Diuretici Paracenteza Antibiotici Inhibitori aromataze Antikoagulancije Intenzivna skrb Operacijski zahvati Prekid trudnoće Delvigne et al., 2002 Liječenje

  49. Hipovolemija Oligurija + Infuzija plazma ekspandera < Viskoznost > Hemodilucija < Hct 38% + Furosemid 20 mg IV Al-Shafav et al., 2003 Diuretici

More Related