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Effets secondaires des antirétroviraux

Effets secondaires des antirétroviraux. DIU Bujumbura, 14 novembre 2011. Sarah Mattioni, Paris Matthieu Revest, Rennes. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI]. Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive

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Effets secondaires des antirétroviraux

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Presentation Transcript

  1. Effets secondaires des antirétroviraux DIU Bujumbura, 14 novembre 2011 Sarah Mattioni, Paris Matthieu Revest, Rennes

  2. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (1) [INTI] • Zidovudine (AZT, Rétrovir…) • Avantage • Peu de comprimés (2/j) • Pas d’intolérance digestive • Formes combinées avec d’autres ARV • Inconvénients • Anémies parfois graves • Céphalées parfois sévères • Myopathies • Lipodystrophies

  3. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (2) • Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) • Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Excellente tolérance • Activité aussi contre le virus de l’hépatite B • Formes combinées avec d’autres ARV • Inconvénients • Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

  4. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (3) • Stavudine (d4T, zerit…) • Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Formes combinées avec d’autres ARV • Bonne tolérance initiale • Inconvénients • Risque majeur de neuropathie périphérique • Lipodystrophie +++ • Acidoses lactiques • Très difficile à utiliser plusieurs années

  5. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (4) • Didanosine (ddI, videx…) • Avantages • Peu de comprimés (1/j) • Bonne tolérance initiale • Inconvénients • Risque important de neuropathie périphérique • Pancréatites • Doit être pris à jeun à distance des repas

  6. Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (5) • Abacavir (ziagen…) • Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Peut être donné en une seule prise • Excellente tolérance long terme • Existence de formes combinées • Inconvénients • Risque de réaction d’hypersensibilité

  7. L’analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse (1) • Ténofovir (viread…) • Avantages • Peu de comprimés (1/j) • Une seule prise (plutôt au repas) • Excellente tolérance long terme • Activité contre le virus de l’hépatite B • Inconvénients • Interrogations sur la tolérance rénale à long terme

  8. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (1) [INNTI] • Nevirapine (viramune…) • Avantages • Peu de comprimés (2/j) • Peut être donné en une seule prise • Excellente tolérance long terme • Inconvénients • Posologie progressive • Risque de réaction allergique cutanée • Risque d’hépatite allergique grave

  9. Toxicité cutanée • Grade 1: érythème, prurit • Grade 2: rash maculo-papuleux diffus • Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération • Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

  10. Que faire en cas de toxicité • Grade 1: poursuite traitement • Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique) • Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres • Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

  11. Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (2) • Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) • Avantages • Peu de comprimés (1/j) • Une seule prise • Excellente tolérance long terme • Inconvénients • Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants

  12. Les inhibiteurs de protéases (1) (IP) • Nelfinavir (Viracept…) • Avantages • Ne se conserve pas au froid • Inconvénients • Multiplicité des comprimés • 2 ou 3 prises par jour • Diarrhées et autres troubles digestifs parfois persistant • Marge thérapeutique faible…

  13. Les inhibiteurs de protéases (2) • Indinavir (Crixivan…) associé au ritonavir • Avantages • Puissance antivirale importante • Seulement une à deux gélules d’indinavir matin et soir avec une gélule de ritonavir matin et soir • Inconvénients • Conservation du norvir à une température < 25°C • Coliques néphrétiques: nécessité de boire au mois 2 à 3 litres d’eau par jour • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

  14. Les inhibiteurs de protéases (3) • Kaletra (association lopinavir-ritonavir) • Avantages • Puissance antivirale très importante • Inconvénients • Conservation à une température < 25°C • Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

  15. Les inhibiteurs de protéases (3) • Saquinavir associé au ritonavir • Avantages • Puissance antivirale très importante • Inconvénients • Conservation à une température < 25°C (norvir) • Troubles digestifs fréquents: diarrhées • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

  16. Les inhibiteurs de protéases (4) • Amprénavir (agénérase…) et fos-amprénavir (Telzir…) associé au ritonavir • Avantages • Puissance antivirale importante • Peu de comprimés (fos-amprénavir) • Inconvénients • Beaucoup de gélules (amprénavir) • Conservation à une température < 25°C (norvir) • Troubles digestifs modérément fréquents: diarrhées • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…)

  17. Les inhibiteurs de protéases (5)Dans un futur proche… • Atazanavir associé au ritonavir • Avantages • Puissance antivirale très importante • Une seule prise par jour (2 atazanavir + 1 ritonavir) • Bonne tolérance métabolique • Inconvénients • Conservation à une température < 25°C (norvir) • Ictère clinique (sans gravité)

  18. Les traitements antirétroviraux Troisième caractéristique Les traitements antirétroviraux peuvent être toxiques

  19. Changement de corps (1) • Gérard, 55 ans • SIDA 1996 (pneumocystose) • d4T, ddI, indinavir depuis 1997 • efficace +++ • reprise d ’une vie « normale » • CD4: de 50 à 300/mm3 • CV indétectable

  20. Changement de corps (2) 2000 • impression de « corps qui change » • bosse de bison • perte des contours des fesses • veines des membres très apparente (fonte graisseuse)

  21. Lipodystrophies (1) • Modification de la répartition des graisses: • impression de « corps qui change » • Lipo atrophie: • Amaigrissement du visage +++ • perte des contours des fesses • veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) • Lipo hypertrophie • bosse de bison • accumulation de graisse abdominale

  22. Lipodystrophies (2) • Physiopathologie « pas très claire » • Diagnostic souvent tardif • pas de critère prédictif • dose-dépendance • Traitements en cause: • pas les non analogues nucléosidiques • les analogues nucléosidiques :surtout d4T et ddI • les IP ?

  23. Lipodystrophies (3) • Conduite-à-tenir • Pas de traitement spécifique (autre que chirurgie, Tt cosmétique) • Devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire • Beaucoup de progrès à faire...

  24. Un mauvais début (1) • Mme R, 35 ans • HIV +, OMS III • CD4 = 250  3TC, AZT, nevirapine • J25: fièvre, éruption, myalgies • AST/ALT = 5N/4N

  25. Un mauvais début (2) • J33: Hépatite fulminante • Ictère • Coma • Hémorragies diffuses (TP = 10%) STOP 3TC, AZT, NVP • J38: décès

  26. Hépatotoxicité des antirétroviraux: surtout névirapine • 15% avec la nevirapine (transaminases > 5 N) • Plutôt immuno-allergique, car • Corrélée à l’apparition d’un rash • Précoce (< 8 semaines) • Sans lien évident avec une hépatopathie préalable • Pas toujours réversible (cas mortels) • Plus fréquente si grossesse, si CD4 > 350

  27. Un traitement qui fait mal (1) • MR T, 57 ans, peintre • Découverte tardive VIH+ • CD4 = 50 • CV = 100 000 copies • Cachexie • d4T, ddI, efavirenz • bonne efficacité initiale (CD4 = 150 et CV < 200 à M3)

  28. Un traitement qui fait mal (2) • M6 échappement • Mauvaise observance • CD4 = 70; CV = 200 000 • Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau) • Ne dort plus (douleurs électriques jambes) • Clinique • Abolition ROT • Troubles sensitifs objectifs • Amyotrophie

  29. Neuropathies périphériques (1) • Essentiellement les analogues nucléosidiques • ddI • d4T • Favorisées par • dénutrition • neuropathie pré-existante • autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

  30. Neuropathies périphériques (2) • Clinique • Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois intenses, nocturnes) • Décharges électriques, fourmis • Abolition des réflexes ostéo-tendineux • Traitement • Interruption du (des) neurotoxique(s)

  31. Un traitement qui ne passe pas (1) • Mme Z, 25 ans • diarrhée chronique • cachexie • anémie (Hb = 9 g/dl) • CD4 = 250 • AZT, 3TC, nelfinavir

  32. Un traitement qui ne passe pas (2) • J7: arrêt de traitement car diarrhée +++, vomissements traitement symptomatique inefficace • Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14 • M2: Hb = 6 g/dl; GB = 500/mm3

  33. Troubles digestifs « mineurs » (1) • Corrélés à l ’observance  et donc à l ’efficacité… • Diarrhée, Nausées = les IP, surtout: • nelfinavir (30%) • Amprénavir (30%) • lopinavir (30%)

  34. Troubles digestifs « mineurs » (2) • Parfois accessibles au traitement symptomatique • lopéramide • métoclopramide • Les premières semaines, surtout:  penser à prévenir les patients, « qu’ils tiennent bon ! »

  35. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC (lamivudine), FTC (emtricitabine), ddI (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir) Les non analogues nucléosidiques NVP (névirapine) et EFV (efavirenz) Les antiprotéases NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV (indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir), ATZ (atazanavir) Les médicaments actuels

  36. Efficacité Charge virale indétectable à 6 mois Facilité de prise Peu de comprimés Peu de nombres de prises: une ou deux/j Peu d’effets secondaires Court terme, tolérance immédiate Long terme Le traitement idéal

  37. Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés Triomune (d4T-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises Atripla (TDF-FTC-EFV) Augmentation des durées d’action des molécules: administration possible en une seule prise par jour Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz… Pour faciliter les prises

  38. Précoces (< 1 mois) Rash cutanés: surtout névirapine Hypersensibilité: uniquement abacavir Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Précoces et tardif Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: uniquement indinavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV Tardifs Lipodystrophies: INTI, IP Acidoses lactiques: INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI Les effets secondaires : résumé

  39. Analogues nucléosidiques ART

  40. Anti-reverse transcriptases non nucléosidiques

  41. Inhibiteurs de protéase

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