Alain Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

1. Quantification des effets des médicaments Les modèles pharmacodynamiques L’approche PK/PD Alain Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique UMR1331 TOXALIM Equipe Pharmacocinétique Pharmacodynamie & Modélisation VetAgroSup – 22 octobre 2014

2. Many Sensitive Individuals Maximal Effect Majority of Individuals Average Effect Resistant Individuals Minimal Effect Number of Individuals Few Response to SAME dose Mild Extreme Population Dose-Response

3. Relations dose-exposition-effet A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique

4. Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme variabilité pharmacodynamique * From Smith TW and Haber E. J Clin Invest 1970;49:2377-86.

5. Les modèles pharmacodynamiques

6. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

7. Le modèle à effet fixé • Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini • Notion de concentration seuil • La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient • la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population • il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet • Exemple : effets indésirables de la digoxine

8. Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine

9. De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

10. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Le modèle à effet fixé Histogramme 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

11. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

12. Les modèles d’effet directs Modèles décrivant les relations entre l’intensité d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet • Modèle Emax • Des simplifications du modèle Emax : • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire • Une extension du modèle Emax: • Modèle Emax-sigmoïde

13. La relation concentration-effet

14. Effet /réponse concentration

15. Effet /réponse concentration

16. EFFICACITE Emax Emax . C E = EC50 + C Emax / 2 EC50 PUISSANCE Effet /réponse concentration

17. Emax . C E = EC50 + C Le modèle Emax • Justifications théoriques • Interaction ligand-récepteur • Justifications empiriques • description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique • Relation décrite par deux paramètres • Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE • EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

18. Le modèle Emax • Représentations graphiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

19. Le modèle Emax • Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

20. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Moins puissant, plus efficace Effet Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,B EC50,A Log (concentrations)

21. Le modèle Emax • Efficacité et puissance Usage marketing du terme puissance

22. Le modèle Emax • Bases théoriques : la théorie des récepteurs [L] + [R] [RL] Effet • relations KD / EC50 amplification Effet 100 % Liaison récepteur EC50 KD

23. Conséquences du phénomène d’amplification • à un récepteur • à une enzyme Effet bénéfique Liaison 100 % EC50, effet bénéfique < KD ouKM 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

24. Conséquences du phénomène d’amplification Gamme de concentrations thérapeutiques : • pas de saturation des enzymes • cinétique linéaire 100 % 50 % Log[conc.] KD ou KM EC50

25. Imax . C E = E0 - IC50 + C C E = E0.(1 - ) IC50 + C Le modèle Emax-inhibition • Inhibition d’un effet : • Emax-inhibition • Emax fractionnel • Exemples in vivo : concentrations plasmatiques • propranolol et diminution de la fréquence cardiaque

26. Simplifications du modèles Emax • Modèle linéaire • Modèle log-linéaire Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

27. Modèle linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 conc CE50

28. Modèle log-linéaire Effet /réponse Emax Emax / 2 Log conc CE50

29. Extension du modèle Emax • Modèle Emax – sigmoïde Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

30. Emax . C n E = EC50n + C n E80 E20 Le modèle Emax-sigmoïde Même Emax, même CE50, mais profil différentSensibilité de la relation concentration-effet Effet Log[conc.]

31. Emax . C n E = EC50n + C n Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole • le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » • Influence de n sur la relation conc. - effet • n = 1: hyperbole • n < 1: pente supérieure avant l’EC50 et inférieure après • n > 1: pente inférieure avant l’EC50 et supérieure après

32. Le modèle Emax-sigmoïde • Modèle empirique • introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène • « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » • Base théorique : la théorie des récepteurs • Exemples in vivo :concentrations plasmatiques • n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol • n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS • n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

33. E80 Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet • Inhibition d’une cyclo-oxygénase • Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

34. DE50 DE99 DT50 DT1 Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : vs

35. % cumulé 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % C10% C50% Retour sur le modèle à effet fixé Sensibilité de la relation concentration-effet 120 Fréquence apparition effet indésirable 100 80 60 40 20 Concentrations de digoxine • Variabilité d’origine pharmacodynamique • Détermination d’une fenêtre thérapeutique

36. Sensibilité de la relation concentration-effet • Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

37. Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet • Le modèle à effet fixé • Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet • Les modèles d’effet directs • Les modèles d’effet indirects

38. La modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique

39. Conc.plasma effet temps Effet temps Conc. biophase La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné

40. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Modélisation PK-PD • a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

41. Emax . Cp(t) E(t) = EC50,plasma + Cp(t) Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Absence de décalage entre Cp et effet temps

42. Décalage effets - concentrations ? effet temps conc Existence d’un décalage entre Cp et effet temps

43. concentrations concentrations effets effets (b) (a) temps temps Emax Emax E(t) E(t) (a) (b) C(t) Cmax C(t) Cmax

44. La modélisationpharmacocinétique - pharmacodynamique • Présence d’un décalage entre Cp et effet • On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique • Origine du décalage • Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires • Délai lié au mécanisme d’action Exemple : anticancéreux et neutropénie

45. Les modèles d’effet indirects Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet • Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

46. dR = Kin - Kout*R dt - + + Les modèles d’effet indirects Kin Kout Réponse (R) Augmentation de la réponse - Diminution de la réponse

47. - DFG Kreab Le furosémide Diurétique Diurèse IC50 Augmentation de la réponse

48. - Kin Kout Jonction neuro-musculaire acétylcholine La pyridostigmine Anticholinestérasique IC50 Augmentation de la réponse

49. - Activité Complexe prothrombine Ksyn Kdeg La warfarine Anticoagulant IC50 Diminution de la réponse

50. + Kin Kout Relâchement muscles lisses AMPc La terbutaline Agoniste beta2-AD EC50 Augmentation de la réponse