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Croissance tumorale

Croissance tumorale. C. Hennequin Service de Cancérologie-Radiothérapie, Hôpital saint-Louis. L’organisme humain est pluricellulaire et pluritissulaire. Tous les tissus de régénèrent (sauf le tissu nerveux noble, les neurones) C’est à dire: Les cellules maturent puis meurent

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Croissance tumorale

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Presentation Transcript

  1. Croissance tumorale C. Hennequin Service de Cancérologie-Radiothérapie, Hôpital saint-Louis

  2. L’organisme humain est pluricellulaireet pluritissulaire Tous les tissus de régénèrent (sauf le tissu nerveux noble, les neurones) C’est à dire: Les cellules maturent puis meurent Et sont remplaçées par Division cellulaire (mitose) des cell. Jeunes (Cell. Souche) Formation de cell. Identiques, dont l’une va maturer Et l’autre n’évolue pas (reste cell. Souche).

  3. Homéostasie cellulaire Prolifération Apoptose Différenciation Sénescence

  4. Cancérogénése:perte de l’homéostasie cellulaire Pour diverses raisons, une ou plusieurs cellules Se mettent à proliférer Et ne respectent plus les besoins normaux du tissu

  5. Cancer: maladie de l’ADN (proto-oncogéne --------------------> oncogéne) mutation Succession dans une même cellule de mutations: sur des gênes normaux impliqués dans le processus de division cellulaire Perte des génes « suppresseurs » (p53; Rb) • Amplifications: multiples copies d’un géne • Délétions: perte d’un géne • Translocations d’un géne sur un autre: • => création d’une nouvelle protéine hybride

  6. Cancérogénése: Processus multi-étapes • Initiation: Altération du génome d’une cellule normale • Pas de modifications phénotypiques • Non suffisante à la cancérogénése • Promotion: Processus prolongé • Nécessitant des expositions répétées à des agents carcinogénes • Anomalies du noyau • Progression: Divisions successives et dévellopement du clone malin

  7. Les caractéristiques du cancer 1. Auto-suffisance en facteurs de croissance 2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance 3. Absence d’apoptose 4. Potentiel réplicatif illimité 5. Capacité d’angiogénése 6. Capacité d’invasivité et de métastaser Hanahan & Weinberg, Cell, 2000

  8. Progression tumorale Divisions cellulaires Cell. transformée Clone malin Dédiférenciation progressive Cell. différenciées Cell. indiférenciées Cell. morphologiquement proche du tissu normal Certaines cell. acquièrent de nouvelles caractéristiques

  9. Cycle cellulaire 1 cell.-mère -----------> 2 cell. Filles identiques Etre humain: 10 000 milliards de cell. Ts les jours: 1 milliards de cell. doit être renouvelé (Peau, tube digestif, systéme hémato.,…)

  10. 108 106 104 102 100 Croissance exponentielle • Après X cyles => Nbre de cell: 2X • Après 30 cycles: 230 ou 109 cellules --> 1 gr • Après 40 cycles: 1012 cell.: ---> 1 kg • Si on considère que le temps de cycle (Tc) est constant: N = N0. 2 t/Tc N0: Nbre initial de cell. t: durée de la croisance cellulaire Nbre de Tps de doublement

  11. Croissance tumorale

  12. Croissance tumorale Temps de doublement (TD): temps pendant lequel le nombre de cellules tumorales a doublé Mesure difficile Croissance exponentielle: 1 cell. --> 2 cells --> 4 cell. --> 8 cell. --> Vitesse de croissance <---> temps de cycle cellulaire Croissance non exponentielle Car: pertes cellulaires, cellules quiescentes,

  13. Cellules proliférantes, En cycle Cellules stériles Ou différenciées Cellules mortes Cellules quiescentes (G0) Croissance tumorale:compartiments cellulaire Pertes cellulaires: - Nécrose - Apoptose - Différenciation

  14. 100% 108 50% 106 25% 104 102 10% 100 Fraction proliférante (Growth Fraction) GF: Variable d’une tumeur à l’autre Croissance tumorale En fonction de la GF Nbre de Tps de doublement

  15. Pertes cellulaires Exprimées en: Taux (KL) : fraction de cell. perdues par unité de temps Fraction: (cell loss factor) Nbre de cell. Perdues/Nbre de cell. naissantes Peau, Muqueuses, Intestin: en perpétuel remaniement Facteur de perte cellulaire (cell loss factor): 1.0 ou 100%

  16. Pertes cellulaires

  17. Facteurs affectant la croissance tumorale Temps de cycle Cellulaire (± 2 jours) Temps De doublement Potentiel (Tpot) Temps de Doublement (TD) Fraction proliférante Pertes Cellulaires Tpot = l. Ts/L.I. Ts: durée de la phase S; L.I.: labelling Index: % de cell. En phaseS

  18. Croissance tumorale • Si GF et Cell loss factor restent constants => croissance exponentielle • En fait, GF et pertes cellulaires varient en fonction du volume tumoral • GF diminue avec le temps • Les pertes cellulaires augmentent

  19. Croissance tumorale Exponentielle (leucémies) Nbre De cell. (log10) Gompertzienne (tumeurs solides) Tissu normal Temps Initiation Promotion

  20. Croissance tumorale gompertzienne 1012 Seuil de détection clinique 109 106 103 Période Infra-clinique 1 Temps Nbre De cell. (log10)

  21. Concept de micro-métastases Traitement De la tumeur primitive 1012 109 Seuil de détection clinique 106 103 1 Temps Nbre De cell. Métastase

  22. Croissance tumorale:evaluation en pratique clinique Clinique: Mesure des nodules cutanés, des ganglions Schéma daté Radiologique: mesure des masses tumorales au scanner Biologique: Marqueurs tumoraux Myélome: secrétion d’immunoglobulines Tumeurs solides: ACE, CA15-3; CA 125; PSA BHCG; a foetoprotéine

  23. Méthodes de mesure de la prolifération tumorale • Thymidine Labelling Index (L.I.) • Incorporation de thymidine uniquement dans l’ADN • Thymidine marquée avec 3H ou 14C • Détection par autoradiographie Données morphologiques • Ou par comptage => % de cellules en phase S

  24. Méthode des mitoses marquées Injection de thymidine tritiée chez l’homme ou l’animal => Mesure du temps de cycle (Tc)

  25. 2 .Cytométrie de flux • Les cell. Passent une par une dans un faisceau laser • (jusqu’à 10 000 cell./sec) • Information sur la taille cellulaire • Marquage par Iodure de Propidium :colorant rouge • => se fixe sur l’ADN => Qtte d’ADN • Nbre de cell. En phase S • Index de l’ADN (ploïdie)

  26. Cytométrie de flux

  27. Marquages aux analogues de la thymidine - Dérivés halogénés: • Bromo-deoxyUridine (BrdUr) • Iodo-deoxyUridine (IUdR • même métabolisme que la thymidine • Détectés par Ac. Monoclonaux marqués Par un colorant • Couleur verte en CytoFluo. • Nbre de Cell. En phase S • Avec des mesures répétées dans le temps: mesure du Tc

  28. Mesure du Tpot chez l’homme(relative movement) • Mesure du Ts, LI et Tpot avec une seule biopsie • Injection IV de BrUdr ou IdUrd • Quelques heures (temps t) après biopsie tumorale • Analyse mathématique en fonction du temps t en assumant que la progression dans le cycle est linéaire pour toutes les cellules

  29. Résultats chez plus de 2000 pts

  30. Marqueurs de proliferation • Détectés par IHC • Ki67 • proteine nucléaire associée aux cell. proliférantes • Facteur pronostique • DNA polymérases • PCNA, auxillaire de la DNA polymérase • Mesure de la fraction de cell. En phase S • Cyclines, en particulier la cycline D1 (Cancer du sein) • Histones H3 (Phase S) et H4 • Marquage des régions organisatrices du nucléoles (argyrophiles)

  31. Hétérogénéité de la prolifération au sein d’une même tumeur • La prolifération cellulaire est différente d’une région tumorale à l’autre • Dépend étroitement de la vascularisation (Tannock, 1968) • Les cell. Proches des Vx prolifèrent • et la GF diminue au fur et à mesure qu’on s’éloigne des capillaires

  32. Implications cliniques Cinétique tumorale: facteur pronostique ? Implications pour les traitements

  33. POTENTIAL DOUBLING TIME T pot: Doubling time of clonogens cells in the absence of cell loss Best predictor of tumor capacity for repopulation

  34. MEASURE OF THE T pot In vivo measurement IV Infusion of BrdUrd Biopsy of the tumor 4 to 8 hours after BrdUrd Cellular preparation with anti-BrdUrd MoAb and propidium iodide Flow cytometry LI: Labelling index: % of cells incorporating BrdUrd Ts: duration of DNA phase S T pot:  Ts/LI

  35. EORTC STUDY Begg, IJROBP, 1990 Randomized study beetween Conventional RT and hyperfractionation T pot was analysed in 53 pts Results: • Ts = 10,7 hours (± 4.7) • LI = 11.7% • T pot = 4,5 days

  36. EORTC STUDY Correlation beetween Tpot and Local control Tpot≤ 4.6 d Tpot>4.6 d 8/11 72,7% 3/4 75% Conventional RT Hyperfractionation 2/6 33,3% 5/9 55,5% NS

  37. CORRELATION OF THE T potWITH LOCAL CONTROL Oropharyngeal cancers J. Bourhis, IJROBP, 1993 48 Pts ns

  38. J. Bourhis, IJROBP, 1993 T pot Oropharyngeal cancers T2 stage 25 pts p<0.05 LI p<0.01

  39. Marqueurs cinétiques:une réelle valeur pronostique ? • Compilation des séries de 11 centres dans les cancers ORL (Begg, Radioth. Oncol., 1999) • Tpot: aucune valeur pronostique • LI: valeur pronostique en univariée • Qui disparaît en multivariée Abandon de la technique

  40. Paramètres cinétiques(Begg, Radioth. Oncol., 1999) 476 pts Cancers ORL

  41. Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 261,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Cancer de prostate:Intérêt de la vélocité du PSA Après Radiothérapie Après Chirurgie D’Amico, NEJM, 351: 125-135, 2004 D’Amico, JAMA, 294: 440-447, 2005

  42. Implications pour les traitements Chimiothérapie Radiothérapie Durée de traitement Permet à la tumeur de croître entre les cycles ou les séances Chimiothérapie: concept de dose-intensité Radiothérapie: étalement

  43. Carcinoma of the Larynx J. Overgaard, Acta Oncologica, 1988 Frequency of local tumour control and late radiation morbidity Tumour control Late oedema Fistula Schedule 2±1% 6±2% 24±7% 53±6% 23±6% 21±9% 75±21% 92±8% 57 Gy daily rad. 60 Gy daily rad. 68 Gy split-course 72 Gy split-course 63±3% 74±4% 61±8% 73±6%

  44. Head and Neck CancersInfluence of radiation schedule Amdur, IJROBP, 1989

  45. LITTERATURE REVIEW OF CORRELATIONBEETWEEN LOCAL CONTROLAND OVERALL TREATMENT TIME JF. Fowler, IJROBP, 1992 12 published clinical results have been reviewed A significant loss of local control was observed with prolongation of radiotherapy Loss of local control per week: 14% [3-25%]

  46. LOSS OF LOCAL CONTROLIN HEAD AND NECK CANCERSFOR A ONE WEEK PROLONGATION Authors Site n Loss %/wk Larynx Head and neck Larynx Oropharynx Tonsil Tongue Larynx Head and neck Larynx Larynx Head and neck Sup larynx 473 161 310 140 466 31 92 426 52 1012 468 203 Taylor Amdur Maciejewski CC Wang Bataini Mendehall Overgaard Pajak Budihna Barton Parsons Hoekstra 15-25 21 20 Avg 20 14 9-14 12 12 Avg12 12 9 3

  47. TD: 1 semaine 101 101 TD: 1 mois 100 100 10-1 10-1 10-2 10-2 10-3 10-3 10-4 10-4 10-5 10-5 Effet de la repopulation tumorale entre les cycles de chimiothérapie D'après Tannock, Lancet-Oncology, Octobre 2000 0 3 6 9 12 semaines 0 3 6 9 12 semaines 80% des cellules tuées par cycle 95% des cellules tuées par cycle

  48. Modifications du fractionnement Fractionnement standard: 5 x 2 Gy/ semaine 70 Gy <------> 7 semaines Fractionnement accéléré: Dose identique, en moins de temps But: combattre la repopulation tumorale Hyperfractionnement: Augmentation de la dose totale en diminuant la dose par fraction (utiliser au maximum l ’effet différentiel) Tumeur/tissu sain Etalement identique

  49. Etude DAHANCA Overgaard, Lancet, 2003 1485 pts inclus Cancers ORL traités par Radiothérapie exclusive 66-68 Gy Randomisés entre: - 6 jours par semaine ou - 5 jours par semaine (traitement le samedi)

  50. Etude RTOG (Fu; IJROBP, 2000) 70 Gy; 35F; 7 wks CF 81.6 Gy; 68F; 6.8 wks HFX 67.2 Gy; 42F; 6 wks AFX-S 72 Gy; 42 F; 6 wks AFX - CB

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