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Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants

Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants. GT VTR 27 Septembre 2013. Laurent Bodin,. Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce. Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW 3/4 as Default Method

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Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants

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Presentation Transcript

  1. Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants GT VTR 27 Septembre 2013 Laurent Bodin,

  2. Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW3/4 as Default Method in Derivation of the Oral RfD Voie orale UF=10 Voie respiratoire Effet local Effet systémique Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of Inhalation Dosimetry

  3. facteurs d’incertitudes Toxicocinétique 4 Différences inter-espèces (10) Toxicodynamie (sensibilité) 2.5 Toxicocinétique 3,16 Différences inter-individuelle Toxicodynamie 3,16 (10)

  4. facteurs d’incertitudes Facteur des sécurité UF=100 FDA – 1950 Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G. Variabilité Intra-espèces UFa =10 Variabilité Inter-espèces UFa =10 WHO – 1987 Composante Toxicocinétique 4 Composante Toxicodynamique 2.5 Renwick (1993) IPCS, 2006 Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)

  5. Affiner les facteurs d’incertitudes (b) Utilisation de l’allométrie Avec p=0.67 c’est à dire 2/3 (loi des surface)

  6. Ajustement allométrique animal-enfant Différences inter-espèces Toxicocinétique 4 Différences inter-espèces (10) Toxicodynamie (sensibilité) 2.5 Ratio <4

  7. Ajustement allométrique adulte -enfant Différences inter-individuelle Toxicocinétique 3,16 Différences inter-individuelle Toxicodynamie 3,16 (10) Dose enfant = dose adulte x (poids enfant/poids adulte)1/4 Ratio <3

  8. Inhalation et Ajustement dosimétrique Equations différentes en fonction des propriétés physicochimiques et de leurs toxicités Effet local  gaz de catégorie 1 Regional Gas deposité ratio : Ve: ventilation, SA surface alvéolaire Effet systémique  gaz de catégorie 3 DAF, Dosimetric ajustement Factor Hb/g : coefficient de partition sang/ gaz

  9. U.S. EPA: Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of Inhalation Dosimetry (U.S. EPA, 1994) Conc animale RGDR ou DAF Conc équivalente humaine X = Facteur d’incertitude inter-espèces Conc au niveau de la cible concau niveau de la cible

  10. Ajustement animal-enfant Conc enfant = Conc animale x RGDR

  11. Ajustement animal-enfant Conc enfant = Conc animale x RGDR

  12. Ajustement animal-enfant Conc enfant = Conc animale x RGDR

  13. Ajustement adulte-enfant Conc enfant = Conc adulte x 0.43

  14. Ajustement adulte-enfant Conc enfant = Conc adulte x 0.65

  15. Ajustement adulte-enfant Conc enfant = Conc adulte x 0.72

  16. Ajustement animal-enfant Effet systémique  gaz de catégorie 3

  17. Physiology-based versus allometric scaling of clearance in children; Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2006; 7 (3)

  18. T1/2 enfants- adultes Ginsberg et al. 2004

  19. Evolution du débit rénale en fonction de l’âge

  20. Evolution du débit alvéolaire en fonction de l’âge

  21. Extra slide

  22. AUC x Clairance Biodisponibilité Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces Extrapolation des doses de l’animal vers l’Homme Déterminer la même exposition (AUC) qui entraine les mêmes effets Dose = Dose externe d’exposition « Dose interne d’exposition »

  23. AUChomme= AUCrat= = Dose rat Dose homme Clhomme Clrat Dose homme = Clhomme x Dose rat Clrat Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces (1) (2) Dose rat x a.WbHomme a.Wbrat Dose Homme = (3) Dose équivalente humaine = Dose rat x (Poids H/Poids rat) b

  24. Allométrie et fonction puissance

  25. Allométrie et clairance Recueil de données pharmacocinétiques de 115 xénobiotiques chez au moins 3 espèces animales Clairance (Cl) = a x Poids b24 xénobiotiques = aucune corrélation significative entre Cl et poids Pour les 91 xenobiotiques restants = Relation entre la clairance et le poids pour ces 91 substances Log Cl normalisé = 0.74 log Poids +0.015 R2= 0.917 L’intervalle de confiance à 99% de la pente =0.71 à 0.76 Rouge: protéines Bleu: Élimination rénale Vert: : Élimination après métabolisation Noir: Élimination rénale et après métabolisation Allometric Scaling of Xenobiotic Clearance: Uncertainty versus Universality. Hu TM, Hayton WL. AAPS PharmSci. 2001; 3 (4): 

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