Le syndrome de Fanconi

1. Le syndrome de Fanconi Le 3 mai 2012 Audrey Dumont

2. Le syndrome de Fanconi 1)Un peu d’histoire 2)Physiopathologie 3)Manifestations cliniques et biologiques 4)Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales 5)Syndrome de Fanconi et lymphome 6)Diagnostiques différentiels 7)Traitements 8)Conclusion

3. Un peu d’histoire Description de cristaux de cystine dans le foie et la rate chez un enfant âgé de 21 mois (Abderhalden,1903) Rachitisme sévère, retard de croissance chez 3 enfants (Lignac ,1924) Albuminurie, glycosurie, rachitisme, nanisme sur 1 enfant (Fanconi,1931) 2 ans après, De Toni associe l’hypophosphorémie dans la description clinique Debré décrit la présence d’acides organiques dans les urines d’une jeune fille âgée de 11 ans Fanconi en 1936 nomme la maladie « nanisme néphrotique glycosurique avec un rachitisme hypophosphorémique » et suppose que les acides organiques présents dans les urines sont des acides aminés. Origine rénale des acides aminés présents dans les urines (Mc Cune en 1934 et Dent en 1947) ..

4. Physiopathologie Dysfonction tubulaire proximale

5. Physiopathologie • Réabsorption du tubule proximal: • 65% du sodium, de l’eau, du potassium sont réabsorbés • 50% du chlore • 100% du glucose (si glycémie inférieure à 10 mmol/l), acides aminés, lactates et vitamines. • 80%des bicarbonates (si taux de bicarbonates inférieur à 27mmol/l) • 80 à 95% du phosphore

6. Physiopathologie La cellule tubulaire proximale: Cellule cubique avec un noyau central Bordure en brosse faite de microvillosités (augmentation de 20% de la surface d’échange) Nombreuses vésicules à la base de la bordure en brosse Nombreuses mitochondries dans la partie inférieure de la cellule En étroit contact avec les capillaires péritubulaires Transferts transcellulaires et paracellulaires Cellules liées entre elles par des jonctions serrées Stevens .A et al;histologie humaine, elsevier, 2006

7. Physiopathologie • Réabsorption tubulaire proximale Na+ 3Na+ H+ 2K+ Na+ Na+ glucose glucoseglucose H2O H2O - + lumière Cellule tubulaire proximale précoce sang NHE3 ATPase Symport SGLT1 Diffusion facilitée GLUT2 AQP1 AQP1 PTLN Cl - Cl- NHE3 : Na+/H+exchanger type 3 PTLN : potentiel transépithélialluminal négatif GLUT2 : glucose transporter type2 SGTL1 : sodium glucose transporter type 1 AQP1 : aquaporine 1 Silbernagl.S,Flammarion,2000

8. Physiopathologie lumière Cellule tubulaire proximale médian/tardif sang Cl- Cl- + PTLP - K+, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O K+, Na+, Ca2+, Mg2+, H2 O Passif PTLP : potentiel transépithélialluminal positif Silbernagl.S,Flammarion,2000

9. physiopathologie Na+ acides aminés acides aminés oligopeptides Na+ acides aminés acides aminés dipeptides dipeptides acides aminés H+ H+ protéines acides aminés sang lumiére Cellule tubulaire proximale symport peptidases symport peptidases Symport PepT2 endocytose lysosomes recepteur Cubiline Mégaline Silbernagl.S,Flammarion,2000

10. Physiopathologie Mégaline: protéine transmembranaire de 600Kda famille des LDL Récepteur pour la PTH et les précurseurs de la 25 OH vitamine D3 3 motifs NPXY internalisation dans les manteaux de clathrine Souris KO mégaline : protéinurie de bas poids moléculaire. Cubuline: récepteur de 460 Kda absence de domaine transmembranaire non connue pour être un signal d’endocytose Internalisation par la mégaline de la cubuline et ses ligands Christensen El et al.,AJPRP, 2001

11. Physiopathologie lumiére Cellule tubulaire proximale sang Na+ Na+ Phosphore Phosphore Régulation PTH Phosphorémie pH Cotransport Na+-Pi Silbernagl.S,Flammarion,2000

12. Physiopathologie lumière cellule tubulaire proximale sang HCO3- + H+ H+ H+ OH- Na+ Na+ HCO3- CO2 CO2 3HCO3- 3HCO3- H2O H+ATPASE H2O NHE3 Na+ Na+ AC4 AC2 HNBC AC4 : anhydrase carbonique 4 AC2 : anhydrase carbonique 2 HNBC : human Na+bicarbonate cotransporter NHE3 : Na+/H+ exchanger type 3 Silbernagl.S,Flammarion,2000

13. Physiopathologie • Atteinte dans le syndrome de Fanconi CO2 CO2 + OH- HCO3- 3HCO3- H2CO3 h2o 1Na+ Hco3- + H+ H+ Na+ Na+ 3Na+ 2K+ Na+ Glucose Acides aminés phosphate lumiére sang Cellule tubulaire proximale AC AC

14. Manifestations cliniques et biologiques • Cas clinique: • Femme de 60 ans • Douleurs osseuses multiples et anomalies du bilan électrolytique • Absence d’antécédent familial, pas d’exposition à des agents toxiques. • Notion d’hypophosphorémie, hypouricémie et augmentation des phosphatases alcalines depuis l’âge de 50 ans. • Examen clinique : Taille 153 cm; poids 48 kilos, TA 138/88mmHg Douleurs à la palpation lombaire . Hashimoto.Tet al., Internalmedicine, 2007

15. Cas clinique BIOLOGIE: Hashimoto.Tet al., Internalmedicine, 2007

16. Cas clinique • Biologie : Test de charge en bicarbonates : pH urinaire supérieur à 7.5 • Syndrome de Fanconi acquis • Immunoélectophorèse : protéinurie de Bence Jones • Scintigraphie osseuse : accumulation du PDC dans différents os (côtes, fémur droit, tibia gauche, mandibule) • IRM : pas de lésion ostéolytique, déminéralisation osseuse et pseudofractures • Ostéodensitométrie osseuse : Tscore -3.82DS Ostéomalacie Hashimoto.Tet al., Internalmedicine, 2007

17. Cas clinique • Moelle osseuse Inclusions cristallines éosinophiles dans les plasmocytes Plasmocytes anormaux (7 à 8%) • Biopsie Rénale: Atrophie cellulaire épithéliale et microcristaux Gammapathie monoclonale de signification indéterminée Hashimoto.Tet al., Internalmedicine, 2007

18. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales • Syndrome de Fanconi acquis : rechercher une dysglobulinémie monoclonale. • Peut précéder les autres atteintes de plusieurs années. • Dysglobulinémie monoclonale : présence d’une immunoglobuline ou de chaînes légères dans les urines ou le sang et dérivent d’un clone d’une cellule B mature, plasmocyte ou lymphocytes B. • Les principales dysglobulinémies monoclonales sont : • 1)MGUS • 2)Myélome multiple • 3)Amylose • 4)Maladie de Waldenström • 5)Pathologies lymphoprolifératives

19. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales • Structure d’une immunoglobuline: • Immunoglobuline = 2 chaînes légères 2 chaînes lourdes • Chaînes légères : 220 acides aminés 2 isotypes : kappa et lambda 2 domaines: 1 domaine constant 1 domaine variable Sous groupe de variabilité (région variable FR1): V kappa 1 à 4 V lambda 1 à 6

20. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales Synthèse des chaînes légères: Chaînes légères kappa : chromosome 2 Chaînes légères lambda : chromosome 22 Gènes codant les régions variables(V), jonction(J) et constantes(C) Production : 500mg/j par les plasmocytes (moelle osseuse et ganglions) Chaînes légères produite en excès (40%) / chaînes lourdes Production chaînes légères kappa : production chaînes légères lambda *2. Chaînes légères kappa monomériques, chaînes lambda dimériques (ponts disulfure) Catabolisme rénal : Filtration glomérulaire, réabsorption TCP (mégaline/cubuline) Dégradation (2 fois plus rapide pour chaînes légères kappa) Demi-vie : 2-4h (kappa) / 3-6h(lambda)

21. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales Chaînes légères Isotype kappa ++ Lumière Cellule tubulaire proximale sang Fragment 12 Kda ,domaine variable ( mutation aa en position 30) Cathepsine endocytose recepteur lysosomes PROTEOLYSE Cubiline Mégaline Sous groupe de variabilité Vkappa1 2 gènes V kappa (O2/O12 et O8/O18) Messiaen et al,medicine,2000

22. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales • Myélome : • Formes avec cristaux : les plus fréquentes Inclusions cristallines dans les plasmocytes tumoraux et les cellules épithéliales tubulaires Aspect en verre dépoli Coloration au trichrome de Masson Inclusions cristallines Immunofluorescence Présence de microcristaux Noël.LH; Flammarion, 2008

23. Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales • Myélome : • Autres formes : Lésions épithéliales tubulaires Elargissement lumière tubulaire Effacement de la bordure en brosse Atrophie épithéliale tubulaire Dilatation tubulaire Noël.LH; Flammarion, 2008

24. Syndrome de Fanconi et Lymphome • Lymphome : • Physiopathologie : • Envahissement des cellules tubulaires proximales par les cellules lymphomateuses • Synthèse de cytokines par les cellules tumorales • Présence d’antigènes sur les cellules tubulaires rénales entraine une réaction tumorale • Virus HTLV1 : récepteur HTLV1 et récepteur GLUT 1 très ressemblants : entrée du virus HLV1 dans la cellule tubulaire proximale • Protéine P13 entraine un dysfonctionnement mitochondriale des cellules tubulaires proximales. Cellule tubulaire proximale Infiltrat lymphocytaire Vanmassenhove.Jetal,NDT,2009

25. Diagnostiques différentiels Syndrome de Fanconi acquis : Intoxication par les métaux lourds Médicaments : • Aminosides • Ifosfamide • Valproate de sodium • Adéfovir/cidofovir • Cadmium Syndrome de Sjogren Hémoglobinurie paroxystique nocturne Néphropathies

26. Traitements : Traitement symptomatique : • Alcalinisation par citrate de potassium ,bicarbonate de potassium ou de sodium (10 à 20mmol/kg/24 heures) • Supplémentation en potassium, phosphore, calcium et en vitamine D ( prévention de l’ostéomalacie ) Traitement étiologique : peu efficace Myélome : • Echanges plasmatiques : • Insuffisance rénale aiguë avec diurèse conservée • Dimopoulos.MA et al, Leukemia, 2008

27. Traitements Traitement étiologique : Myélome : Hémodialyse quotidienne avec filtre de haute perméabilité : - Diminution de 50% du taux sérique de chaines libres. - Inconvénients : manque de données, prix+++ Chimiothérapie : - dexaméthasone avec la thalidomide, le bortézomib ou le lénalidomide. Transplantation de cellules souches autologues : -en association au melphalan Lymphome : Chimiothérapie

28. Conclusion • Syndrome de Fanconi : • Dysfonction tubulaire proximale • Syndrome de Fanconi complet rare (100 cas environ) • Rechercher une gammapathie monoclonale chez l’adulte • Prévention de l’ostéomalacie +++