Le malattie genetiche

1. Le malattie genetiche e la sindrome di Down

2. Si definiscono “MALATTIE EREDITARIE O GENETICHE” quelle anomalie di strutture e funzioni presenti dalla nascita, che derivano da un’alterazione presente in un singolo gene oppure da alterazioni strutturali dei cromosomi; tali alterazioni prendono il nome di MUTAZIONI.

3. Alcune mutazioni sono dovute ad agenti esterni; in questo caso la nascita di bambini con malattie genetiche o con handicap è causata da molti fattori: agenti infettivi (virus, schizomiceti, protozoi) agenti chimici (farmaci, sostanze tossiche, alcool, droghe) agenti fisici(radiazioni, traumi). Ma, molto spesso le alterazioni genetiche si verificano ad uno stadio molto più primitivo, ancor prima della nascita, ovvero durante la formazione dei gameti (meiosi).

4. COS’ E’ LA MEIOSI ? La meiosi è il processo attraverso il quale gli organismi pluricellulari producono i gameti (spermatozoi e cellule uovo). Altre volte le mutazioni si verificano durante la duplicazione del DNA.

5. Ci sono diversi tipi di mutazioni: alcune riguardano l’alterazione di un solo gene, altre possono alterare la struttura di un cromosoma, o addirittura causare variazioni del numero dei cromosomi. • Pertanto, a seconda di ciò distinguiamo tre tipi di mutazioni: • mutazioni geniche • mutazioni cromosomiche • mutazioni genomiche

6. Sono modificazioni strutturali all’interno della molecola del DNA a carico del gene; possono non portare severi cambiamenti del fenotipo o al contrario avere effetti gravi. Mutazioni geniche Sono modificazioni delle macrostrutture codificanti (cromosomi). Mutazioni cromosomiche Sono variazioni del numero dei cromosomi dovute a perdita o aggiunta di interi cromosomi. Mutazioni genomiche

7. Sostituzione Aggiunta o inserzione Perdita o delezione Inversione Mutazioni geniche Delezioni (perdita di segmenti di cromosoma) Inserzioni e duplicazioni Inversioni Traslocazioni e trasposizioni Mutazioni cromosomiche Poliploidie (ripetizione di un numero intero di genomi) Aneuploidie(perdita o aggiunta di cromosomi interi) Movimenti Robertsoniani( fusioni e dissociazioni) Mutazioni genomiche

10. Nonostante le conoscenze siano molto progredite, ancora oggi sappiamo poco dei fattoti scatenanti le anomalie cromosomiche e genomiche, per esempio come delle trisomie. Una delle trisomie più conosciute e diffuse è la sindrome di down

11. che cos'è la sindrome di down ? La sindrome di Down è la più frequente causa identificata di ritardo mentale. Prende il nome dal dottor John Langdon Down, che per primo la descrisse nel 1866. Tra i vari caratteri fisici delle persone affette dalla DS sono più riconoscibili e ben noti alla maggior parte delle persone: gli occhi a mandorla inclinati verso l’alto,il naso corto, il ponte nasale stretto,la bocca spesso aperta con lingua tozza e protundente, le dita corte.

12. Da oltre un secolo si è cercato di capire e si sta tuttora studiando l'origine della Sindrome di Down. Vari studi sono stati fatti, alcuni dei quali hanno preso in considerazione rapporti tra Sindrome di Down e vari fattori quali: - tipo di stagione,- eventuali malattie infettive avute,- origine etnica,- consanguineità,- uso di contraccettivi,- radiazioni. Solo in un caso di origine etnica (ebrei), o consanguineità in alcune popolazioni (africane), si sono riscontrati dei livelli superiori alla media mondiale di nati Down. In sostanza si può dire che al giorno d'oggi nulla si sa sui fattori che determinano o condizionano la Sindrome di Down,la quale colpisce in tutto il mondo con la stessa frequenza di 1 caso ogni 700 bambini nati.

13. Che differenza c'è tra un individuo Down e uno normale ? La differenza sta in un solo cromosoma, il numero 21: nel patrimonio genetico di un individuo Down è presente un cromosoma 21 in più. Normalmente ogni persona ha nelle sue cellule 23 coppie di cromosomi, con 23 cromosomi di origine materna e 23 di origine paterna; nelle persone affette da DS il cromosoma numero 21, o comunque la parte principale di esso, è presente invece in triplice copia. Per questo si parla anche di “trisomia 21”.

14. Cariotipo di un individuo maschio normale Cariotipo di un individuo maschio affetto da sindrome di Down

15. Nella maggior parte dei casi (quasi il 95%), la sindrome di Down è dovuta ad un meccanismo detto “non disgiunzione meiotica”: Non disgiunzione meiotica

16. XXX X XX Durante la formazione dei gameti le coppie di cromosomi uguali tra loro devono separarsi e ogni cromosoma deve andare in un gamete diverso: In questo modo ogni ovulo avrà 23 cromosomi, che sommati ai 23 cromosomi dello spermatozoo del padre daranno un embrione normale con 46 cromosomi. Quando questo meccanismo non funziona correttamente (non disgiunzione) in uno o più gameti le coppie di cromosomi 21 non si separano. Questo succede soprattutto negli ovuli materni e molto più raramente negli spermatozoi.

17. Bambino Down Il cromosoma 21 in più può essere trasmesso dal padre solo nel 19,05% circa dei casi

18. Origine dell’extra cromosoma, causa della sindrome di Down Si ritiene, dunque, che il cromosoma 21 in più sia di origine materna nell’80,95% dei casi; paterna nel restante 19,05% circa. La figura seguente illustra le proporzioni dell’origine del cromosoma soprannumerario.

19. La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno di “TRASLOCAZIONE” Le persone affette hanno apparentemente un numero normale di cromosomi; in realtà possiedono 3 copie del cromosoma 21 ma una di queste è fusa ad un altro cromosoma, di solito il 14.

20. Nel 40% dei casi di traslocazione, uno dei due genitore è “portatore sano” della traslocazione che viene trasmessa al figlio; i genitori portatori sani non hanno nessun sintomo in quanto possiedono una traslocazione di tipo bilanciato:hanno una copia normale del cromosoma 21 più una copia fusa ad un altro cromosoma, perfettamente funzionante. Hanno, dunque una quantità di materiale genetico normale, anche se distribuita in modo anomalo.

21. La sindrome di Down può essere dovuta anche ad un fenomeno noto come “MOSAICISMO” Il mosaicismo è una condizione nella quale durante lo sviluppo fetale, una delle cellule del feto diventa trisomica e dà luogo ad un gruppo di cellule anch’esse trisomiche. In questa situazione, quindi, non tutte le cellule dell’organismo saranno trisomiche ma solamente quelle originate dalla cellula che per prima ha presentato l’alterazione. L’organismo sarà così un mosaico di cellule normali e di cellule con un cromosoma 21 in più. E’ da sottolineare il fatto che il mosaicismo non è una forma ereditaria.

22. Il mosaicismo ha dei sintomi diversi dalla trisomia 21 libera ? Generalmente no. Alcune persone però hanno un numero di cellule con tre cromosomi 21 particolarmente basso, possono presentare la sindrome di Down in forma “sfumata”. Si tratta comunque di casi rarissimi.

23. Dati statistici dimostrano che il 95% dei casi di Ds è dovuta a trisomia 21 libera; il 3% dei casi è dovuto a traslocazione;il restante per cento è dovuto a mosaicismo.

24. Quali sono i geni che provocano la DS ? Una risposta certa a questa domanda non esiste; quello che si sa è che il cromosoma 21 contiene numerosi geni importanti per il funzionamento dell’organismo. I geni del cromosoma 21 sono circa 200, ma solo una piccola parte di essi è implicata nella DS (circa 27); la loro presenza in triplice copia potrebbe essere responsabile della manifestazione delle anomalie note in tale malattia. Come avviene tutto ciò ? Nel processo di espressione genica l’informazione contenuta nei geni viene tradotta in proteine; ogni proteina è una caratteristica morfologica, fisiologica, o comportamentale. Nella Trisomia 21 la presenza di un numero supplementare di geni determina un fenomeno di “OVEREXPRESSION” dei geni implicati, responsabile delle anomalie tipiche della DS. Per la maggior parte dei geni l’overexpression ha scarso effetto, a causa dei meccanismi di regolazione dei geni stessi; ma, i geni che causano la DS sembrano fare eccezione.

25. Anno I Numero 19 del 4 Ottobre 2002 Italia. Scoperta la mappatura genetica responsabile della sindrome di Down “Svelato il contenuto del cromosoma 21 responsabile della sindrome di Down. La mappatura completa dei circa 200 geni contenuti in questo cromosoma (le persone normali ne hanno due copie, i malati di Down tre) e’ stata annunciata da Andrea Ballabio, direttore del Tigem, l'istituto di genetica napoletano di Telethon. "Sono stati trovati -ha detto il ricercatore- frammenti di Dna con caratteristiche molto particolari". Ma per conoscere nei dettagli la fisionomia del cromosoma dovremo attendere la fine dell'anno”. L'atlante dei geni stilato da Ballabio e dai suoi collaboratori e’ infatti in via di pubblicazione sulla rivista scentifica Nature. La ricerca e’ durata solo due anni e si e’ svolta in collaborazione fra Napoli, Ginevra e Hannover.

26. Identificazione dei geni del cromosoma 21 Andrea Ballabio, direttore dei laboratori di Telethon a Napoli (TIGEM), ha coordinato con la dottoressa Valeria Marogo (genetista) un progetto europeo, ed il risultato attuale della ricerca è stato pubblicato su Nature il 5 Dicembre 2002. Il lavoro è stato intitolato: “mappa delle funzioni dei singoli geni del cromosoma 21 umano nel topo” Lo studio è stato condotto sui tessuti del topo, sfruttando il fatto che i geni del suo cromosoma 21 sono identici a quelli umani. Sono state utilizzate tecniche che evidenziano in quali tessuti e a che stadio della vita embrionale sono attivi i geni del cromosoma 21. E’ stato identificato un atlante che indica per ogni gene presente nel cromosoma 21 il momento e il tessuto in cui è funzionante.

27. SUPEROSSIDO DISMUTASI (SOD1)L’ overexpression può causare l'invecchiamento prematuro e la funzione diminuita del sistema immunitario; la demenza senile simile all’ Alzheimer • COLÃ1 l’ overexpression può essere la causa dei difetti del cuore • ETS2 l’ overexpression può essere la causa delle anomalie scheletriche • CAF1A l’ overexpression può essere nociva alla sintesi del DNA • Cystathione beta Synthase (CBS) l’overexpression può interrompere il metabolismo e la riparazione del DNA • DYRK l’ overexpression può essere la causa di ritardo mentale • CRYA1 l’ overexpression può essere la causa delle cataratte • GART l’ overexpression può interrompere la sintesi e la riparazione del DNA • IFNAR il gene per l'espressione di interferone; l’overexpression può interferire con il sistema immunitario, così come in altri sistemi dell'organo • Altri geni che sono inoltre sospetti includono il APP , GLUR5 , S100B , TAM , PFKL ed alcuni altri.

28. Risultati della ricerca condotta sui tessuti del topo • Il fenotipo Down dipende da un segmento del cromosoma 21 che si presenta triplicato. Tale segmento, o regione, è stato denominato dcr1 • il segmento dcr1 consta di circa 27 geni • Di questi ne sono stati identificati circa 15 che potrebbero essere coinvolti nelle cardiopatie congenite. • Il prodotto di ogni gene (proteina) attiva non uno, ma una cascata di effetti diversi nelle singole cellule dell’organismo, che influenzano poi lo sviluppo dei diversi tessuti (prima si pensava che ogni singolo gene determinasse una specifica anomalia nella DS

29. La trisomia 21 non ha effetti universali nelle persone affette da sindrome di Down PERCHE’ ? Nella DS una data anomalia, ad esempio il ritardo mentale, presenta diversi gradi di variabilità nell’ambito degli individui affetti da questa malattia. Inoltre, la stessa anomalia può esistere in alcuni individui e in altri no; ad es. : alcuni bambini Down presentano malattie quali l’apilessia, l’ipotiroidismo, hanno difetti al cuore, e altri no. Una delle spiegazioni è la “PENETRANZA”.

30. cos'è la penetranza ? Indica in quale percentuale un certo genotipo si esprime in seno a una popolazione. La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo  il carattere ha solo due possibilita’ : si manifesta o non si manifesta. Un carattere  presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele  manifestano  il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco o rosso dei fiori. Un carattere  presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell’ allele manifestano il fenotipo.  Questo fenomeno spiega molto bene il motivo per cui una certa malattia (es. celiachia) è presente in alcuni individui Down metre in altri no.

31. Quali sono i principali sintomi della DS? Oltre al caratteristico aspetto fisico, le persone Down possono presentare diversi problemi, che si possono manifestare in modo più o meno grave: • Il ritardo mentale e il ritardo nella crescita sono sempre presenti, ma in forma molto variabile. • difetti cardiaci: sono presenti nel 50% delle persone con DS e possono richiedere una correzione chirurgica. • ipotiroidismo: presente in circa il 30% delle persone con DS • epilessia(6% delle persone) • celiachia: (4% delle persone) • forma di demenza simile all’Alzheimer, nei soggetti in età avanzata.

32. Qual è l'esame diagnostico per la DS? L'esame diagnostico per la DS, come per tutte le anomalie cromosomiche, consiste nell'analizzare e fotografare al microscopio, con particolari tecniche, i cromosomi di alcune cellule prelevate al paziente (di solito cellule del sangue). E' così possibile evidenziare la presenza di trisomia primaria oppure di traslocazioni. Questo tipo di analisi è detta analisi del cariotipo. Spesso viene indicata anche con il nome più generico di analisi citogenetica.

33. Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di guarire o prevenire la DS. I due fattori che permettono di ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo sono la terapia riabilitativa ed i regolari controlli medici, codificati a livello internazionale, sia per i bambini che per gli adulti con DS. La terapia riabilitativa deve essere iniziata fin dai primi mesi di vita e può dare risultati estremamente positivi. I primi tre anni, infatti, sono molto significativi per quanto concerne la successiva organizzazione delle abilità cognitive e di socializzazione delle persone Down. Esiste una cura per la DS?

34. Nelle forme DS da trisomia 21 libera completa, in mosaicismo e nelle forme da traslocazione non trasmesse dal genitore, la DS non è ereditaria, cioè i bambini affetti nascono da genitori perfettamente normali. Questa situazione si verifica nel 98% dei casi. ? ? Qual è il rischio di avere un figlio affetto da DS? Il fattore di rischio più importante identificato finora riguarda l'età della madre.

35. RISCHIO GENETICO DI FIGLI DOWN:EFFETTO DELL ' ETÀ MATERNA ETA’ MATERNA RISCHIO DOWN (PER MILLE) ANNI NATI 25 30 0,8 1,0 35 2,6 37 4,3 39 7,1 40 9,1 42 15,0 44 24,9 46 41,2 Probabilità di concepire un figlio affetto da DS in base all'età materna:

36. RISCHIO DOWN PER 1000 41,2 24,9 15,0 9,1 7,1 4,3 2,6 1,0 0,8 25 30 35 37 39 40 42 44 46 ETA’ MATERNA

37. Come fa un genitore a sapere se è portatore di una traslocazione del cromosoma 21? Le persone portatrici di una traslocazione bilanciata del cromosoma 21, come si è detto, sono assolutamente sane. Il sospetto quindi può nascere solo se si hanno figli Down. L'analisi del cariotipo eseguita sulla persona Down potrà dire se esista o meno una traslocazione. In caso positivo, i genitori potranno sottoporsi a loro volta all'esame del cariotipo, per stabilire se sono portatori della traslocazione.

38. E' possibile effettuare la diagnosi prenatale per la sindrome di Down? Esiste un esame specifico che permette di stabilire se la gravidanza è a rischio per la DS. Si tratta del cosiddetto tri-test, che si basa sul fatto che la quantità di alcune sostanze presenti nel sangue materno (alfa fetoproteina, estriolo non coniugato e betagonadotropina corionica) si modifica significativamente, nel II trimestre di gravidanza, se il feto è affetto da trisomia 21. La combinazione di questi valori, dell'età materna e dell'epoca di gestazione si chiama tri-test, e consente di valutare la probabilità di avere un feto affetto da DS. Il tri-test non ha valore diagnostico, ma fornisce una percentuale statistica di rischio. Solo se il rischio risulta più alto della media il medico procederà eventualmente all'esame del cariotipo fetale.

39. NONOSTANTE I PROGRESSI NELLA COMPRENSIONE DEI RAPPORTI TRA GENI E MALATTIE, LA SINDROME DI DOWN CREA ANCORA MOLTI PROBLEMI ALLE PERSONE CHE NE SONO AFFETTE, ALLE LORO FAMIGLIE ED ALLA SOCIETÀ TUTTA.AL DI LA' DELLA CHIRURGIA (PER LA CORREZIONE DELLE MALFORMAZIONI CARDIACHE ED INTESTINALI) NON VI SONO TERAPIE MEDICHE RISOLUTIVE.MOLTO E' STATO FATTO NEGLI ULTIMI ANNI PER MIGLIORARE LE CAPACITA' INTERATTIVE E PER RISOLVERE SEVERI PROBLEMI PSICOLOGICI NEI SOGGETTI DOWN. MA MOLTO RESTA ANCORA DA FARE.(Epstein, 1995) Concludo riportando le parole di un medico che ha dedicato una vita allo studio della Sindrome di Down e delle sue problematiche: