LE MALATTIE CROMOSOMICHE

1. LE MALATTIE CROMOSOMICHE

2. Il corredo cromosomico della specie umana è costituito da 46 elementi, distribuiti in 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi sessuali. • Il cariotipo normale per un soggetto di sesso femminile è 46,XX e per un soggetto di sesso maschile 46,XY

3. 46, XY (Normal Male) )

4. 46, XX (Normal Female)

5. Epidemiologia • Incidenza: 0,9% dei nati vivi • Responsabili di almeno il 50% di aborti spontanei • Almeno il 10% di tutti i prodotti del concepimento dell’uomo ha un’alterazione cromosomica.

6. Numeriche trisomie monosomie triploidie tetraploidie Strutturali traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni Classificazione delle alterazioni cromosomiche

7. Cellula Aploide: cellula con 23 cromosomi • Cellula Euploide: cellula con un numero di cromosomi multiplo del numero aploide (46, 69, 92) • Cellula Diploide: cellula con 46 cromosomi • Cellula Poliploide: cellula con un numero di cromosomi multiplo di 23 ma superiore a 46

8. Non disgiunzione

9. Non disgiunzione

10. Aberrazioni cromosomiche numeriche • Trisomia: presenza di un cromosoma in più a carico di una coppia • Monosomia: mancanza di un intero cromosoma Normalmente, nella fase precedente la meiosi avviene una congiunzione fra i due cromosomi omologhi, cui fa seguito la separazione, dopo la quale ogni cromosoma si localizza ai due diversi poli della cellula in divisione meiotica.

11. Aberrazioni cromosomiche numeriche • La mancata separazione porta a una NON DISGIUNZIONE di una coppia di cromosomi, per cui si avrà una cellula con 24 cromosomi e una cellula con 22. • L’unione di una cellula con 24 cromosomi con un gamete normale con 23 cromosomi porta a una cellula trisomica con 47 cromosomi • L’unione di una cellula con 22 cromosomi con un gamete normale con 23 cromosomi porta ad una cellula con MONOSOMIA (45 cromosomi).

12. Aberrazioni cromosomiche numeriche • Quando la non disgiunzione avviene nella cellula in mitosi si determina il MOSAICISMO, cioè la presenza nello stesso individuo di cellule con corredo cromosomico diverso • Gli errori cromosomici da non disgiunzione, e quindi la probabilità di trisomia, sono tanto più frequenti quanto maggiore è l’età della madre.

13. Aberrazioni cromosomiche strutturali • Si tratta di alterazioni in cui il numero di cromosomi è normale (46), ma sono presenti rotture o riarrangiamenti: • DELEZIONE • DUPLICAZIONE • INVERSIONE • ISOICROMOSOMA • CROMOSOMA AD ANELLO • TRASLOCAZIONE

14. Aberrazioni cromosomiche strutturali • DELEZIONE PERDITA DI MATERIALE IN UN CROMOSOMA • DELEZIONE TERMINALE: la regione mancante riguarda il telomero • DELEZIONE INTERSTIZIALE: la regione mancante riguarda la regione prossimale al centromero del braccio corto o del braccio lungo

15. Aberrazioni cromosomiche strutturali • DUPLICAZIONE PRESENZA IN DUPLICE COPIA DI UN TRATTO CROMOSOMICO La regione duplicata può essere con lo stesso orientamento del tratto originale oppure inserita con orientamento opposto.

16. Aberrazioni cromosomiche strutturali • INVERSIONE DUPLICE ROTTURA LUNGO L’ASSE DEL CROMOSOMA CON ROTAZIONE DI 180 GRADI DEL TRATTO INTERESSATO E REINSERIMENTO DI QUESTO NEI DUE PUNTI DI ROTTURA

17. Aberrazioni cromosomiche strutturali • INVERSIONE PERICENTRICA: il tratto interessato comprende il centromero • INVERSIONE PARACENTRICA: i punti di rottura si trovano entrambi sullo stesso braccio cromosomico Le inversioni, non comportando generalmente perdita di materiale cromosomico, non danno luogo a effetti fenotipici, che possono però presentarsi quando l’inversione determina un effetto di posizione, una microdelezione o l’interruzione della sequenza informativa

18. Aberrazioni cromosomiche strutturali • ISOCROMOSOMA Si origina da un’anomala divisione del centromero che avviene lungo l’asse trasversale anziché lungo l’asse longitudinale, dando origine a uno o due cromosomi costituiti da due copie delle braccia lunghe o delle braccia corte del cromosoma di origine. Questa aberrazione comporta una monosomia di tutti i geni localizzati sul braccio deleto e una trisomia di quelli che hanno sede sul braccio presente in due copie

19. Aberrazioni cromosomiche strutturali • CROMOSOMA AD ANELLO Si verifica quando si ha la perdita delle due regioni terminali e la chiusura ad anello della regione intermedia. L’effetto fenotipico è legato all’entità delle informazioni perdute, a causa delle due delezioni.

20. Aberrazioni cromosomiche strutturali • TRASLOCAZIONE E’ una delle più frequenti aberrazioni cromosomiche, soprattutto a carico dei cromosomi acrocentrici: essa è dovuta allo scambio di materiale tra due o più cromosomi

21. Aberrazioni cromosomiche strutturali • TRASLOCAZIONE • TRASLOCAZIONI RECIPROCHE: quando avviene uno scambio di segmenti fra due cromosomi non omologhi • TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA: si verifica nel caso di cromosomi acrocentrici in cui la fusione si verifica a livello centromerico

22. Aberrazioni cromosomiche strutturali • TRASLOCAZIONE Nelle traslocazioni in genere la rottura avviene in corrispondenza dei siti fragili, vicino al centromero o nei punti di connessione tra eucromatina (porzione geneticamente attiva del genoma) ed eterocromatina (cromatina priva di capacità informativa).

23. Aberrazioni cromosomiche strutturali • TRASLOCAZIONE Anche le traslocazioni, come le inversioni, non comportano perdita di materiale genetico informativo e quindi non hanno alcun effetto fenotipico, a eccezione di quei casi in cui si verifica una microdelezione, un effetto di posizione o l’interruzione di una sequenza informativa. I problemi possono sorgere unicamente a livello riproduttivo, in quanto nella prole si possono originare gameti sbilanciati

24. Aberrazioni cromosomiche strutturali • TRASLOCAZIONE Nella TRASLOCAZIONE BILANCIATA i soggetti sono fenotipicamente normali, ma eterozigoti per un’alterazione strutturale, che può interferire con la capacità riproduttiva. La loro frequenza nella popolazione è molto elevata (circa 1/200 soggetti, cioè uno dei genitori su 100 coppie. La probabilità di avere un feto affetto dipende dal tipo di traslocazione e dal sesso del genitore che ne è portatore: l’incidenza può variare nei figli dall’1 al 30%

25. Fratture cromatidiche, cromosomiche e “gap” • Nella maggior parte dei casi le FRATTURE CROMOSOMICHE che si verificano nei vari periodi della divisione cellulare sono riparate spontaneamente, con enzimi specifici, senza che si verifichi alcuna anomalia. Quando è interessato un solo cromatide si parla di fratture cromatidiche, mentre quando sono coinvolti ambedue i cromatidi nello stesso punto si parla di fratture cromosomiche. Queste ultime comportano la separazione di un tratto di cromosoma.

26. Fratture cromatidiche, cromosomiche e “gap” • Per GAP si intende invece l’attenuazione della colorazione di un tratto di cromosoma, che appare discontinuo, anche se mantiene la normale posizione in asse: le alterazioni fenotipiche sono dovute a un’alterazione della struttura del DNA, in corrispondenza del gap. Le due regioni adiacenti sono funzionalmente separate, anche se in effetti sono unite da una sottile, alterata struttura di DNA.

27. Fratture cromatidiche, cromosomiche e “gap” • L’interesse clinico delle fratture e dei gap sta nel fatto che possono in tal modo perdersi regioni cromosomiche essenziali. Inoltre i cromosomi fratturati hanno la tendenza a unirsi rapidamente con altri, dando origine a traslocazioni, isocromosomi e cromosomi ad anello.

28. Siti fragili • Si tratta di punti specifici, a livello cromosomiale, che presentano le seguenti caratteristiche: • Vengono ereditati secondo il modello mendeliano; • Si riscontrano sempre a carico del medesimo cromosoma, in corrispondenza della stessa banda; • Appaiono come un gap scarsamente colorato, di misura variabile, che generalmente interessa entrambi i cromatidi.

29. Incidenza delle alterazioni cromosomiche fra i nati vivi Trisomia 21 1/750 Trisomia 13 1/6.000 Trisomia 18 1/8.000 S. di Turner 1/2.000 S. di Klinefelter 1/500 X fragile: maschi 1/2.000 X fragile: femmine 1/1.000 Riarrangiamenti strutt. bilanciati 1/850

30. Sindrome di Down • La più comune aberrazione cromosomica e la più frequente forma di ritardo mentale della specie umana. • Incidenza: 1/750 nati vivi • La frequenza aumenta con l’aumentare dell’età della madre: (da 1/2.500 nei nati da madri < 20 anni a 1/50-100 nei nati da madri > 40 anni)

31. Sindrome di Down • CAUSE: • Nel 95% dei casi è dovuta a una non-disgiunzione cromosomica di un cromosoma 21 durante la gametogenesi (meiosi) che è quasi sempre quella materna • Nel 4% dei casi è legata ad una traslocazionerobertsoniana del cromosoma 21, che viene ad attaccarsi ad un altro cromosoma acrocentrico, per cui la conta totale dei cromosomi di questi pazienti è di 46, ma la massa cromatinica del cromosoma 21 è rappresentata per 3 volte. Spesso si verifica de novo ma può anche essere trasmessa da uno dei genitori nel quale è presente una traslocazione bilanciata.

32. Sindrome di Down • Infine, l’1% circa dei pazienti ha un mosaicismo cromosomico per non-disgiunzione mitotica post-zigotica, con la presenza, quindi, di una linea cellulare a cariotipo normale e una con trisomia 21. • Questi ultimi pazienti possono manifestare un quadro clinico con segni più sfumati. • Il rischio di ricorrenza per una coppia che abbia già avuto un figlio affetto è solo dell’1% e tale percentuale aumenta in caso di traslocazione bilanciata in uno dei due genitori.

33. Sindrome di Down • CLINICA: • Occhi piccoli con piccole macchie grigiastre lungo la zona mediana dell’iride (MACCHIE DI BRUSHFIELD) • Fessure palpebrali obblique dal basso verso l’alto e dall’interno verso l’esterno • Epicanto (terza palpebra) • Strabismo (spesso)

34. Sindrome di Down • CLINICA: • Volto piccolo, rotondeggiante con profilo piatto • Naso piccolo, con radice piatta e rivolto verso l’alto • Brachicefalia • Microcrania • Occipite piatto • Bocca piccola e lingua prominente

35. Sindrome di Down • CLINICA: • Palato duro, alto e stretto • La lingua spesso mostra solchi trasversali (LINGUA SCROTALE) • Orecchie piccole, rotonde, a basso impianto, con lobulo piccolo e spesso aderente • Collo corto e tozzo • Pelle del collo spesso sovrabbondante

36. Sindrome di Down • CLINICA: • Mimica facciale caratteristica: movimenti non coordinati dei muscoli del volto, protrusione della lingua e movimenti veloci senza alcuno scopo • Alla nascita peso e lunghezza inferiori alla media e bassa statura nelle età successive

37. Sindrome di Down • CLINICA: • Alla nascita nell’80% dei casi ipotonia marcata con notevole lassità ligamentosa, caratteristiche che si attenuano col tempo e talora scompaiono • Addome disteso e spesso diastasi dei muscoli retti ed ernia ombelicale • Mani larghe e corte, con metacarpi e falangi di minor lunghezza • Clinodattilia del quinto dito

38. Sindrome di Down • CLINICA: • Solco palmare unico, mono- o bilaterale • Triradio assiale in posizione distale • Plica unica di flessione al quinto dito • Eccesso di anse ulnari sui polpastrelli delle dita • Nel 40% dei casi malformazione cardiaca (canale atrio-ventricolare, comunicazione interventricolare e interatriale, persistenza del sotto arterioso

39. Sindrome di Down • CLINICA: • Frequenti anche le malformazioni a carico dell’intestino (atresia intestinale, ano imperforato, megacolon congenito) Il ritardo mentale è costante ed è tanto più evidente quanto maggiore è l’età. Nonostante ciò, l’affettività e la capacità di socializzazione sono mantenute, per cui questi bambini si inseriscono bene nella famiglia

40. Sindrome di Down • CLINICA: Durante lo sviluppo si rende evidente un deficit staturale, oltre che dello sviluppo psicomotorio, la cute diviene anelastica, i capelli secchi e fragili I maschi sono sterili nella maggioranza dei casi, mentre le femmine hanno le mestruazioni e possono raramente essere fertili

41. Sindrome di Down • CLINICA: I bambini con S. di Down contraggono di frequente le comuni malattie infettive delle vie aeree superiori. La letalità dei primi anni di vita è elevata. Può intervenire un difetto dell’immunità cellulo-mediata ed è più elevata l’incidenza di patologia autoimmune (diabete, tiroidite, celiachia, alopecia) e di leucemia (LLA e LMA).

42. Sindrome di Down • Il riconoscimento della sindrome non è tanto legato alla presenza di uno dei segni sopra riportati, ma alla presenza della combinazione, diversa da caso a caso, di molti di essi. • Presi singolarmente, infatti, i diversi segni si riscontrano anche nella popolazione generale

43. Sindrome di Down • L’indagine citogenetica è l’unico esame che permette di porre una diagnosi di certezza. Viene eseguita dopo la nascita su una coltura di linfociti del sangue periferico o in epoca prenatale, nel primo o nel secondo trimestre di gravidanza, su colture di cellule derivate dai villi coriali o dal liquido amniotico. Un’amniocentesi è infatti indicata nelle donne in stato di gravidanza di età superiore ai 35 anni.

44. Sindrome di Down • La sopravvivenza media è assai migliorata negli ultimi decenni e oltrepassa i 50 anni • Nel soggetto Down in età adulta è documentato un maggior rischio di malattia di Alzheimer • Non esiste alcun trattamento farmacologico specifico

45. Sindrome di Down • FOLLOW-UP: Il follow-up della S. di Down prevede una serie di valutazioni longitudinali tese al periodico bilancio di salute dei bambini e alla diagnosi precoce della patologia associata

46. Sindrome di Edwards (Trisomia 18) • Aneuploidia cromosomica • Prevalenza alla nascita: 1/8.000 nati vivi • Più spesso si ha una trisomia libera del cromosoma 18, talvolta in mosaico o da traslocazione e può anche associarsi ad altre aneuploidie • Il 90% dei feti affetti viene abortito spontaneamente • Alla nascita il sesso femminile appare più colpito, per una possibile maggiore incidenza di aborti spontanei tra i maschi affetti

47. Sindrome di Edwards (Trisomia 18) • CLINICA: • Basso peso alla nascita • Cranio dolicocefalico con occipite prominente • Orecchie malformate (DA FAUNO) e a impianto basso • Ipoplasia della mandibola • Mani flesse con indice sovrapposto al medio (A UNCINO) • Solco palmare unico • Piedi in equino-varismo con tallone prominente

48. Sindrome di Edwards (Trisomia 18) • CLINICA: Frequenti sono le malformazioni cardiache, delle vie urinarie e dell’apparato digerente Un segno malformativo evidente in epoca prenatale quale l’onfalocele può costituire un marcatore precoce della trisomia 18 e rende opportuno lo studio del cariotipo fetale Il 30% dei pazienti muore entro il primo mese di vita per le gravi malformazioni viscerali e solo il 10% sopravvive oltre l’età di un anno con un severo ritardo dello sviluppo psicomotorio

49. Sindrome di Patau (Trisomia 13) • Aneuploidia cromosomica • Prevalenza alla nascita: 1/10.000 nati vivi • Più spesso dovuta ad una trisomia libera del cromosoma 13, talvolta a traslocazione o più raramente a mosaicismo

50. Sindrome di Patau (Trisomia 13) • CLINICA: • Basso peso alla nascita • Cranio piccolo trigonocefalico (per deficiente sviluppo delle bozze frontali) • Aree di aplasia cutanea sul cuoio capelluto • Labiopalatoschisi • Microftalmia • Ipotelorismo di grado variabile fino alla ciclopia